Spis treści:
1. Denofix - działanie
2. Denofix - wskazania
3. Denofix - przeciwwskazania
4. Denofix - dawkowanie
5. Denofix - interakcje z innymi lekami
6. Denofix - ciąża
7. Denofix - skutki uboczne
8. Denofix - środki ostrożności
9. Denofix - producent

Działanie

Denofix - Lek hamujący wytwarzanie kwasu moczowego. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej - XO (NP-SIXO) - enzymu katalizującego etapy metabolizmu puryny prowadzące do powstania kwasu moczowego. Febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny. Febuksostat szybko (T_max 1-1,5 h) i dobrze (co najmniej 84%) wchłania się z przewodu pokarmowego. Wiąże się z białkami osocza w ok. 99,2%; czynne metabolity - w ok. 82-91%. Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano 4 farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których 3 występują w osoczu krwi ludzkiej. W procesie oksydacji udział biorą głównie izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym ok. 49% dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Ok. 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Wskazania

Denofix - Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie), u dorosłych pacjentów. Ponadto tabl. powl. 120 mg: zapobieganie i leczenie przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS).

Przeciwwskazania

Denofix - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Denofix - Doustnie. Dorośli. Dna moczanowa: 80 mg raz na dobę; jeśli po 2-4 tyg. leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wynosi >6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie dawki 120 mg raz na dobę. Działanie leku jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tyg. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi <6 mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 mies. Zespół rozpadu guza: 120 mg raz na dobę. Przyjmowanie febuksostatu należy rozpocząć 2 dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednak leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Childa-Pugha); w leczeniu dny moczanowej zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg, dostępne są ograniczone informacje dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby; w zespole rozpadu guza nie stosowano leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u innych pacjentów nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Lek można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Interakcje z innymi lekami

Denofix - W oparciu o mechanizm działania hamującego oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie XO przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego. Nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo, dlatego nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaz (UGT). Leki, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu 250 mg 2 razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C_max 28%, AUC 41% i T_0,5 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ lub inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości działań niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tyg. po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu. Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej jednocześnie stosowanej substancji czynnej. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro. W badaniu zdrowych uczestników dawka 120 mg febuksostatu na dobę powodowała zwiększenie o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków. Jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o ok. 1 h) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C_max, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

Ciąża

Denofix - Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią. W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (przy stosowaniu do 48 mg/kg/dobę). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

Skutki uboczne

Denofix - Często: zaostrzenie dny moczanowej, ból i zawroty głowy, duszność, biegunka (związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną), nudności, zaburzenia czynności wątroby (częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną), nudności, zaburzenia czynności wątroby, wysypka, świąd, bóle stawów, bóle mięśni, ból kończyn, obrzęk, zmęczenie. Niezbyt często: zwiększone stężenie TSH, niedoczynność tarczycy, niewyraźne widzenie, cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała, zmniejszone libido, bezsenność, parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu, szumy uszne, migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia, blok lewej odnogi pęczka Hisa (w zespole rozpadu guza), częstoskurcz zatokowy (w zespole rozpadu guza), nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (w zespole rozpadu guza), zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych kaszel, wodnista wydzielina z nosa, ból brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg, zapalenie trzustki, kamica żółciowa, zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierna potliwość, łysienie, wyprysk, rumień, poty nocne, łuszczyca, swędząca wysypka, zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa, sztywność stawów, niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych, zaburzenia erekcji, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia LDH we krwi, hiperkaliemia, zwiększenie INR, urazy. Rzadko: pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość, niewyraźne widzenie, niedrożność tętnicy siatkówki, zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt, nerwowość, nastrój depresyjny, zaburzenia snu, utrata smaku, uczucie pieczenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zapaść krążeniowa, zapalenie płuc, perforacja układu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka), wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna, rabdomioliza, zespół stożka rotatorów, zespół bólu wielomięśniowego, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, pragnienie, uczucie gorąca, hiperglikemia, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności CPK. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie. W badaniu, w którym porównywano febuksostat i allopurynol u pacjentów poddawanym chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, tj. u 11 pacjentów w każdej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana. Nie obserwowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych w porównaniu z febuksostatem w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy, krwawienie (niezbyt często).

Środki ostrożności

Denofix - U pacjentów z istniejącymi ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczenie należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować (w badaniu pacjentów leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem, jednak w kolejnym badaniu odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nieprowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu). U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych febuksostatem, należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o oznakach oraz objawach i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości. Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie leku daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach. Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 mies. W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, preparatu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można jednocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym febuksostatu stosowanego w zespole rozpadu guza. Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego febuksostatu, nie zaleca się stosowania leku w tych populacjach. Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych jednocześnie merkaptopuryną i azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny lub azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny lub azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych. Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny lub azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów. U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej. Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. W trakcie badań klinicznych zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną. W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (> 5,5 μIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Tabletki febuksostatu zawierają laktozę - lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera <1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, tzn. uznaje się go za „wolny od sodu”.

Producent

Polpharma