Spis treści:
1. Febuxostat Krka - działanie
2. Febuxostat Krka - wskazania
3. Febuxostat Krka - przeciwwskazania
4. Febuxostat Krka - dawkowanie
5. Febuxostat Krka - interakcje z innymi lekami
6. Febuxostat Krka - ciąża
7. Febuxostat Krka - skutki uboczne
8. Febuxostat Krka - środki ostrożności
9. Febuxostat Krka - producent

Działanie

Febuxostat Krka - Lek hamujący wytwarzanie kwasu moczowego. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej - XO (NP-SIXO) - enzymu katalizującego etapy metabolizmu puryny prowadzące do powstania kwasu moczowego. Febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny. Febuksostat jest szybko (T_max 1-1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Wiąże się z białkami osocza w ok. 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych za pomocą dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od ok. 82-91%. Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano 4 farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których 3 występują w osoczu krwi ludzkiej. Metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym ok. 49% dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Ok. 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Wskazania

Febuxostat Krka - Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie), u pacjentów dorosłych. Ponadto dla dawki 120 mg: zapobieganie i leczenie hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS).

Przeciwwskazania

Febuxostat Krka - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dawkowanie

Febuxostat Krka - Doustnie. Dna moczanowa. Zalecana dawka to 80mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tyg. leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest >6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie leku w dawce 120 mg raz na dobę. Działanie leku jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tyg. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 mies. Zespół rozpadu guza. Zalecana dawka to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Przyjmowanie leku należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Preparat można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Interakcje z innymi lekami

Febuxostat Krka - Nie zaleca się równoczesnego stosowania merkaptopuryny/azatiopryny i febuksostatu. Hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności. W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejsze. Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi lekami chemoterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monoklonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego. Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro, ale nie jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rosiglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów glukuronylotransferaza (UGT). Leki, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych uczestników badań równoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg 2 razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C_max 28%, AUC 41% i T_0,5 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu. Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tyg. po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu. Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu. Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro oraz in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków. Jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o ok. 1 h) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia C_max, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

Ciąża

Febuxostat Krka - Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią. Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania leku w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. Nie wiadomo czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (przy stosowaniu w dawce do 48 mg/kg/dobę).

Skutki uboczne

Febuxostat Krka - Często: zaostrzenie dny moczanowej, ból głowy, zawroty głowy, duszność, biegunka (częstsza u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną), nudności, zaburzenia czynności wątroby (częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną), wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk, zmęczenie. Niezbyt często: zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH), niedoczynność tarczycy, niewyraźne widzenie, cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała, zmniejszone libido, bezsenność, parestezje, niedowład połowiczy, letarg, senność, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu, szumy uszne, migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia, blok lewej odnogi pęczka Hisa (we wskazaniu: zapobieganie i leczenie hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TLS), częstoskurcz zatokowy (we wskazaniu: zapobieganie i leczenie hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TLS), nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (we wskazaniu: zapobieganie i leczenie hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TLS), zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych, kaszel, wodnista wydzielina z nosa, ból brzucha, ból w górnej części brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg, zapalenie trzustki, kamica żółciowa, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiana zabarwienia skóry, zmiany skórne, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień, poty nocne, łuszczyca, swędząca wysypka, zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa, sztywność stawów, niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych, zaburzenia erekcji, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR, urazy. Rzadko: pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość, niedrożność tętnicy siatkówki, zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt, nerwowość, nastrój depresyjny, zaburzenia, utrata smaku, uczucie pieczenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zapaść krążeniowa, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka), wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna, rabdomioliza, zespół stożka rotatorów, zespół bólu wielomięśniowego, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek,  pragnienie, uczucie gorąca, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi.

Środki ostrożności

Febuxostat Krka - Leczenie u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości. Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne. Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach. Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 mies. W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, leku nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Odkładanie się złogów ksantyny. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym febuksostatu stosowanego w TLS. Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana. Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO), co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny o 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych. Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku u pacjentów po przeszczepach narządów - nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów. Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie z teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg. Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną. W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

Producent

Krka