Spis treści:
1. Voriconazole Genoptim - działanie
2. Voriconazole Genoptim - wskazania
3. Voriconazole Genoptim - przeciwwskazania
4. Voriconazole Genoptim - dawkowanie
5. Voriconazole Genoptim - interakcje z innymi lekami
6. Voriconazole Genoptim - ciąża
7. Voriconazole Genoptim - skutki uboczne
8. Voriconazole Genoptim - środki ostrożności
9. Voriconazole Genoptim - producent

Działanie

Voriconazole Genoptim - Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazuje in vitro silne działanie przeciwgrzybicze wobec Candida spp. (w tym oporne na flukonazol szczepy C. krusei, C. albicans i C. glabrata) oraz działa grzybobójczo na Aspergillus spp., Scedosporium spp. i Fusarium spp. Wykazano całkowitą lub częściową skuteczność kliniczną worykonazolu w zakażeniach wywołanych przez rodzaj Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), rodzaj Candida (C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii), a także wobec Scedosporium spp. (S. apiospermum, S. prolificans) oraz Fusarium spp. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Metabolizowany jest przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Np. uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większa ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większa ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Okres bezpiecznego przyjmowania substancji hydroksyprpylobetadeks przez ludzi jest ograniczony do 21 dni (250 mg/kg/dzień).

Wskazania

Voriconazole Genoptim - Lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: leczeniu inwazyjnej aspergilozy; leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii; leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Worykonazol należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).

Przeciwwskazania

Voriconazole Genoptim - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach (worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu). Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2 razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne podawaniez naloksegolem, substratem CYP3A4, ze względu na to, że zwiększone stężenie naloksegolu może wywoływać objawy odstawienia opioidów. Jednoczesne podawanie z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol znacznie zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu. Jednoczesne podawanie z lurazydonem, ponieważ znaczący wzrost ekspozycji na lurazydon może potencjalnie powodować poważne reakcje niepożądane. Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu lizy guza.

Dawkowanie

Voriconazole Genoptim - Dożylnie. Zaburzenia elektrolitowe, taki jak hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Zaleca się, aby lek był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./h przez 1-3 h. Nie należy podawać jako bolus. Leczenie. Dorośli i młodzież (w wieku od 12 do 14 lat i o mc. ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od mc.). Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w 1. dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 6 mg/kg mc. co 12 h lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej - 400 mg co 12 h; pacjenci o mc. poniżej 40 kg - 200 mg co 12 h. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej - 200 mg 2 razy/dobę; pacjenci o mc. poniżej 40 kg - 100 mg 2 razy/dobę. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. . Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawki. Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. 2 razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy na dobę. U pacjentów o mc. poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2 razy na dobę (lub 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 h, doustnie - niezalecane. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 8 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie - 9 mg/kg mc. 2 razy/dobę (maksymalna dawka 350 mg 2 razy na dobę). Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia ok. 2-krotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Dostosowanie dawki. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Stosowanie profilaktyczne. Dorośli i dzieci. Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone. Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania innych leków. Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, SBECD. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ±24 ml/min. U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające wartości GGN). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci poniżej 2 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w obrębie populacji pediatrycznej są ograniczone. Sposób podania. Preparat wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Zaleca się, aby lek był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./h przez 1-3 h. Nie należy podawać jako bolus.

Interakcje z innymi lekami

Voriconazole Genoptim - Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z  astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, iwabradyną, chinidyną i terfenadyną (substraty CYP3A4) - zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z karbamazepiną i długo działającymi barbituranami np. fenobarbital, mefenobarbital (silne induktory CYP450) - zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; induktor CYP450,  inhibitor i substrat CYP3A4) w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane. Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z alkaloidami sporyszu np. ergotamina i dihydroergotamina (substraty CYP3A4) - worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z lurazydonem lub naloksegolem (substraty CYP3A4), ze względu na ryzyko znacznego zwiekszenia stężenia tych leków w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o mc. poniżej 40 kg. Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z zielem dziurawca (induktor CYP450, induktor Pgp). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z tolwaptanem (substrat CYP3A), ze względu na ryzyko znacznego zwiekszenia stężenia tego leku w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (subtrat CYP3A). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Jednoczesne stosowanie worykonazolu z flukonazolwem (200 mg QD) (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) powoduje zwiększenie C_max worykonazolu o 57%, a AUC - o 79%. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450), chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem (induktor CYP2C9 i CYP2C19), pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu (substrat CYP3A4) w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc - jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się częste monitorowanie EKG. Worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) - jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne. Ze względu na ryzyko wydłużenia czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu oraz warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych (w tym między innymi: fenprokumon, aconokumarol) zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych - zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam) i prowadzić do wydłużonego działania nasennego - zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu. Nie zaleca się jednoczesnego worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu. U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i oksykodonu (substrat CYP3A4) należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i metadonu (substrat CYP3A4) zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i NLPZ (np. ibuprofen, diklofenak) zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19, substrat CYP2C19 i CYP3A4) nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu; u pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i doustnych środków antykoncepcyjnych (noretysteron/etynyloestradiol) zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyna), należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) i powodować hipoglikemię - zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi; należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) i prowadzić do neurotoksyczności - należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir) oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI (np. delawirdyna, newirapina) oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI; doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny (substrat CYP3A4) oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii) - podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną (induktor CYP450), należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu. Nie ma konieczności zmiany dawki przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z: cymetydyną, digoksyną, indynawirem, antybiotykami makrolidowymi (erytromycyna, azytromycyna), kwasem mykofenolowym, ranitydyną, prednizolonem. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu.

Ciąża

Voriconazole Genoptim - Leku nie wolno stosować w ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przeważają potencjalne ryzyko dla płodu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii preparatem. W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Skutki uboczne

Voriconazole Genoptim - Bardzo często: obrzęk obwodowy, ból głowy, zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, chromatopsja, światłowstręt), zespół zaburzeń oddechowych, bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym: AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa, GGTP, LDH, bilirubina), wysypka, gorączka. Często: zapalenie zatok, agranulocytoza, pancytopenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, nadwrażliwość, hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia, depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania, drgawki, omdlenie, drżenie, parestezje, wzmożone napięcie mięśniowe, senność, zawroty głowy, krwotok do siatkówki, arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia, niedociśnienie, zapalenie żył, ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc, niestrawność, zaparcia, zapalenie warg, zapalenie dziąseł, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, łysienie, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne, ból pleców, ostra niewydolność nerek, krwiomocz, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, osłabienie, dreszcze, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia, reakcja nadwrażliwości, niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy, obrzęk mózgu, encefalopatia, zaburzenia pozapiramidowe, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku, choroby nerwu wzrokowego (w tym zapalenie nerwu wzrokowego), tarcza zastoinowa, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek, niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach, migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych, zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka, opuchnięty język, niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zespół Stevensa-Johnsona, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka plamista, wysypka grudkowa, egzema, zapalenie stawów, martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Rzadko: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, reakcja anafilaktyczna, nadczynność tarczycy, encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs, zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa. Częstość nieznana: rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena), toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate, zapalenie okostnej. Profil działań niepożądanych u dzieci w wieku od 2 do <12 lat, był podobny jak u dorosłych, pomimo iż dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu.

Środki ostrożności

Voriconazole Genoptim - Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 mies. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu typu torsades de pointes worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. Reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia. Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia  oraz co najmniej raz w tygodniu w 1. miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie preparatem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Worykonazol był związany z fototoksycznością, w tym z reakcjami takimi jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne i pseudoporfiria. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotrksatu). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem. Rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena) opisano u pacjentów, z których niektórzy zgłaszali wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie worykonazolem jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu. U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i, jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać. Przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących azole bez lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy jest związana z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidu i supresji nadnerczy. Zespół Cushinga z następującą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej zgłaszano również u pacjentów otrzymujących worykonazol jednocześnie z kortykosteroidami. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy informować, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy. Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 mies.) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol. W odniesieniu do długotrwałego leczenia worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC) (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem. Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonzolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni lekami nefrotoksycznymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek. Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. 1 fiolka zawiera 88,74 mg sodu, co odpowiada 4,44% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu. Maksymalna dzienna dawka tego leku odpowiada 26,62% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u osób stosujących dietę o niskiej zawartości soli. Preparat zawiera hydroksypropylobetadeks - u dzieci w wieku poniżej 2 lat dolne działanie kłębuszkowe może chronić przed toksycznością nerek, ale może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklodekstryn we krwi; u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.

Producent

Synoptis Pharma