Spis treści:
1. Voriconazol Polpharma - działanie
2. Voriconazol Polpharma - wskazania
3. Voriconazol Polpharma - przeciwwskazania
4. Voriconazol Polpharma - dawkowanie
5. Voriconazol Polpharma - interakcje z innymi lekami
6. Voriconazol Polpharma - ciąża
7. Voriconazol Polpharma - skutki uboczne
8. Voriconazol Polpharma - środki ostrożności
9. Voriconazol Polpharma - producent

Działanie

Voriconazol Polpharma - Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. In vitro wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus. Ponadto, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus (w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), zakażeń Candida w tym (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii), a także w przypadkach zakażeń Scedosporium (w tym S. apiospermum, S. prolificans) oraz Fusarium spp. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń gatunkami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium (w tym P. marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon w tym (T. beigelli). Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris spp., Cladophialophora i Histoplasma capsulatum. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg 2 razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji. Po podaniu wg zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 h. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu 2 razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób w okresie 6 dni stężeń stanu stacjonarnego w osoczu. Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając C_max w osoczu po 1-2 h. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi 96%. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Np. uważa się, że 15-20% populacji Azji to osoby słabo metabolizujące worykonazol. Wśród rasy kaukaskiej i czarnej jest 3-5% osób słabo metabolizujących. Osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na 2-krotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Ok. 83% dawki wydalane jest w moczu po wielokrotnym podaniu doustnym. T_0,5 worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi ok. 6 h po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, T_0,5 w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.

Wskazania

Voriconazol Polpharma - Lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w leczeniu: inwazyjnej aspergilozy; kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii; ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida spp. (w tym C. krusei); ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Lek należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).

Przeciwwskazania

Voriconazol Polpharma - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca, gdyż mogą one znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2 razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne podawanie z naloksegolem (substratem CYP3A4), ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów. Jednoczesne podawanie z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu. Jednoczesne podawanie z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane. Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza.

Dawkowanie

Voriconazol Polpharma - Doustnie. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Z uwagi na to, że lek nie jest dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej; w przypadku konieczności zastosowania dawek takich jak np. 50 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg czy 350 mg lub zawiesiny doustnej należy przepisać inny lek zawierający worykonazol dostępny na rynku. Leczenie. Dorośli. Terapię należy rozpocząć podaniem worykonazolu w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanego dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 6 mg/kg mc. co 12 h lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej (także pacjenci od 15 lat) - 400 mg co 12 h; pacjenci o mc. poniżej 40 kg (także pacjenci od 15 lat) - 200 mg co 12 h. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej - 200 mg 2 razy/dobę; pacjenci o mc. poniżej 40 kg - 100 mg 2 razy/dobę. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawkowania. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy na dobę. U pacjentów o mc. poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2 razy na dobę (lub 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 h, doustnie - niezalecane. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 8 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie - 9 mg/kg mc. 2 razy/dobę (maksymalna dawka 350 mg 2 razy/dobę). Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat podawania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Tabl. należy podać tylko wtedy, gdy dziecko jest w stanie połknąć tabletki. Należy uwzględnić to, że dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia ok. 2-krotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Ponieważ czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci jest prawdopodobnie krótszy, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych, u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o mc. >50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od mc.) - dawkowanie jak u dorosłych. Dostosowanie dawki (dzieci w wieku od 2 do <12 lat i młodzież o małej mc. - w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych (powyżej). Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie 2 razy na dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie 2 razy na dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Szczególne grupy pacjentów. Zmiana dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna. Nie ma potrzeby zmiany doustnego dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeń czynności nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebna była zmiana dawki leku. U pacjentów z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, natomiast dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające GGN). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania. Tabletki należy połykać w całości, przyjmować co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 1 h po posiłku. Tabletki powlekanej nie należy dzielić.

Interakcje z innymi lekami

Voriconazol Polpharma - Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie worykonazolu z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie worykonazolu z ryfampicyną, karbamazepiną, długo działającymi barbituranami (np. fenobarbital, mefobarbital) lub zielem dziurawca, gdyż mogą one znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg 2 razy na dobę, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy przywrócić dawkę początkową efawirenzu. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie worykonazolu z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2 razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie worykonazolu i alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie worykonazolu z syrolimusem, ponieważ może to może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu oraz jednoczesne podawanie z naloksegolem (substratem CYP3A4), ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie worykonazolu z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. 2 razy na dobę lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg 2 razy na dobę (100 mg do 200 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie 2 razy na dobę lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg 2 razy na dobę (100 mg do 200 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyna), należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem (induktor CYP2C9 i CYP2C19), pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i glasdegib (substrat CYP3A4) zaleca się częste monitorowanie EKG ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4) i worykonazolu nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i  pochodnych sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid - substraty CYP2C9), ze względu na ryzyko hipoglikemii zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi; należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, fenprokumon, acenokumarol) zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz modyfikację dawki leków przeciwzakrzepowych. U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C_max oraz AUC worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. Worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i inhibitorów proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir) zaleca się uważne kontrolowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Metabolizm worykonazolu może być hamowany przez nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs) oraz worykonazol może hamować metabolizm NNRTIs. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i NNRTIs (np. delawirdyna, newirapina) zaleca się uważne kontrolowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności zmiany dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i doustnych środków antykoncepcyjnych (noretysteron/etynyloestradiol - substraty CYP3A4, inhibitory CYP2C19) zaleca się kontrolowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Ze względu na ryzyko wystąpienia neurotoksyczności przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i alkaloidów Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii); podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. U pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i kontrolowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny należy bardzo dokładnie kontrolować, a jej dawkę zwiększyć w razie konieczności. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i bardzo dokładne kontrolowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu należy bardzo dokładnie kontrolować, a jego dawkę zwiększyć w razie konieczności. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i NLPZ (ibuprofen, diklofenak) zaleca się częste kontrolowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ; może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i krótkodziałających opioidów (alfentanyl, fentanyl) należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl); zaleca się szersze oraz częste kontrolowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i długodziałających opioidów (oksykodon) należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon); zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i benzodiazepin (midazolam, triazolam, alprazolam - substraty CYP3A4) zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i iwakaftoru (substrat CYP3A4) zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i metadonu zaleca się częste kontrolowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc; konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy. U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Zmiana dawki nie jest konieczna przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z następującymi lekami: cymetydyna, ranitydyna, digoksyna, antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, azytromycyna), indynawir, kwas mykofenolowy.

Ciąża

Voriconazol Polpharma - Leku nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa potencjalne ryzyko dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia preparatem. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii preparatem. W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Skutki uboczne

Voriconazol Polpharma - Bardzo często: obrzęk obwodowy, ból głowy, zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto), zespół zaburzeń oddechowych (w tym duszność i duszność wysiłkowa), biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, wysypka, gorączka. Często: zapalenie zatok, agranulocytoza (w tym gorączka neutropeniczna i neutropenia), pancytopenia, małopłytkowość (w tym immunologiczna plamica małopłytkowa), leukopenia, niedokrwistość, hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia, depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania, drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe (w tym sztywność karku i tężyczka), parestezje, senność, zawroty głowy, krwotok do siatkówki, arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia, niedociśnienie, zapalenie żył, zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc, zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność), złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień, ból pleców, ostra niewydolność nerek, krwiomocz, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia, nadwrażliwość, niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy, obrzęk mózgu, encefalopatia (w tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna), zaburzenia pozapiramidowe (w tym akatyzja i parkinsonizm), neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku, choroby nerwu wzrokowego (w tym zapalenie nerwu wzrokowego), tarcza zastoinowa, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek, niedosłuch, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum w uszach, migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych, zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka, niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry fototoksyczne, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema, zapalenie stawów, martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek, reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Rzadko: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, reakcja rzekomoanafilaktyczna, nadczynność tarczycy, encefalopatia wątrobowa, zespół Guillain-Barrego, oczopląs, zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa. Częstość nieznana: rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokom órkowy skóry in situ lub choroba Bowena), toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate, zapalenie okostnej. Zaburzenia widzenia związane ze stosowaniem worykonazolu są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 min, nie obserwowano istotnych klinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych preparatem przez długi czas; mechanizm występowania nie został ustalony.

Środki ostrożności

Voriconazol Polpharma - Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie leków mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca; bradykardia zatokowa;  objawowe arytmie; jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. W czasie leczenia worykonazolem istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń wątroby (głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami, przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii. Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tyg. w 1. mies. leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie worykonazolem związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem. Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część zgłaszała wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji skórnych (SCAR) pacjenta, u którego wystąpi wysypka, należy bardzo dokładanie kontrolować i jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać. U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy. U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 mies.) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol. Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem. Zgłaszano przedłużające się zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni lekami nefrotoksycznymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek. Należy kontrolować, czy u pacjentów leczonych worykonazolem nie rozwijają się zaburzenia czynności nerek, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych - HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

Producent

Polpharma