Spis treści:
1. Oestrogel - działanie
2. Oestrogel - wskazania
3. Oestrogel - przeciwwskazania
4. Oestrogel - dawkowanie
5. Oestrogel - interakcje z innymi lekami
6. Oestrogel - ciąża
7. Oestrogel - skutki uboczne
8. Oestrogel - środki ostrożności
9. Oestrogel - producent

Działanie

Oestrogel - Syntetyczny 17β-estradiol identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z endogennym estradiolem ludzkim. Uzupełnia on zmniejszenie wytwarzania estrogenów u kobiet po menopauzie lub usunięciu jajników i łagodzi objawy menopauzalne. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej po menopauzie lub zabiegu owariektomii. Preparat wywiera działanie estrogenne na główne narządy „docelowe” – nie tylko jajniki, endometrium i piersi, ale także podwzgórze, przysadkę, pochwę, cewkę moczową i wątrobę – zbliżone do działania obserwowanego zwykle w fazie pęcherzykowej. Przezskórne podanie estradiolu pozwala uniknąć efektu „pierwszego przejścia przez wątrobę” odpowiedzialnego za zwiększone wytwarzanie angiotensynogenu, lipoprotein VLDL (triglicerydów) i niektórych czynników krzepnięcia. Badania farmakokinetyczne wskazują, że po podaniu miejscowym na dużą powierzchnię skóry w lotnym rozpuszczalniku, ok. 10% estradiolu jest przezskórnie wchłaniane do układu naczyniowego, niezależnie od wieku pacjenta. Codzienne stosowanie 2,5 g lub 5 g preparatu na powierzchnię co najmniej 750 cm² powoduje stopniowy wzrost stężenia estrogenu we krwi do osiągnięcia stanu równowagi po ok. 3–5 dniach i zapewnia stężenie estradiolu i estronu w krwi krążącej odpowiadające stężeniu uzyskiwanemu we wczesno-środkowej fazie pęcherzykowej cyklu miesiączkowego, zarówno pod względem wartości bezwzględnej, jak i stosunku względnego. Podanie przezskórne pozwala na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Preparat podawano 17 kobietom po menopauzie raz na dobę, na tylną powierzchnię jednej kończyny górnej, od nadgarstka do barku, przez 14 kolejnych dni. Maksymalne stężenia estradiolu i estronu w surowicy (C_max) w dniu 12. wynosiły odpowiednio 117 pg/ml i 128 pg/ml. Uśrednione względem dawkowania stężenie estradiolu i estronu w surowicy (C_średnie) w okresie 24 h po podaniu dawki 2,5 g preparatu w dniu 12. wynosiło odpowiednio 76,8 pg/ml i 95,7 pg/ml. W dniach 11-13 uzyskano dwie wartości C_min (minimalne stężenia w osoczu): C_min A to najmniejsza wartość bezwzględna stężenia w 24 h okresie między dawkami, a C_min B to wartość minimalna 24 h po podaniu dawki. Wartości C_min A dla estradiolu i estronu w dniu 12 po podaniu 2,5 g preparatu wynosiły odpowiednio 42,1 pg/ml i 69,2 pg/ml. Wartości C_min B dla estradiolu i estronu wynosiły odpowiednio 68,8 i 90,2 pg/ml. Estradiol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin, SHBG), a w mniejszym stopniu z albuminami. Tylko około 2% stanowi wolny i biologicznie aktywny estradiol. Dystrybucja tkankowa niezwiązanego estradiolu jest szybka i szeroka. Estrogeny stosowane przezskórnie dostają się bezpośrednio do krążenia ogólnoustrojowego, omijając ścianę jelita i metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia, dzięki czemu osiągane stężenia estradiolu i estronu są zbliżone do wartości występujących u kobiet przed menopauzą. Estradiol jest metabolizowany głównie w wątrobie do estronu, a następnie do estriolu, epiestriolu i estrogenów katecholowych, które są następnie sprzęgane z siarczanami i glukuronidami. W metabolizmie bierze udział wiele izoenzymów CYP, ale przede wszystkim CYP3A4. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (w postaci metabolitów sprzężonych). Tylko niewielka ilość wydalana jest z kałem. Po zakończeniu leczenia, stężenia estradiolu i estradiolu sprzężonego w moczu powracają do wartości wyjściowych po ok. 76 h.

Wskazania

Oestrogel - Do stosowania u kobiet po menopauzie jako: hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów spowodowanych niedoborem estrogenów (u kobiet, u których od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 6 miesięcy); zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, z dużym ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych leków, stosowanych w zapobieganiu osteoporozie. Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Przeciwwskazania

Oestrogel - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Rozpoznanie nowotworu piersi, występowanie nowotworu piersi w przeszłości lub podejrzenie jego występowania. Rozpoznanie lub podejrzenie występowania złośliwych nowotworów estrogenozależnych. np. raka trzonu macicy. Niewyjaśnione krwawienie z dróg rodnych. Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do normy. Porfiria.

Dawkowanie

Oestrogel - Podanie przezskórne. Dorośli. Preparat zawiera tylko estrogen, wskazany jest wyłącznie do stosowania u kobiet po usunięciu macicy. Dawkowanie różni się w zależności od indywidualnych potrzeb pacjentki. Podczas leczenia objawów pomenopauzalnych najmniejsza skuteczna dawka preparatu wynosi 1,25 g żelu (0,75 mg estradiolu) stosowana zwykle przez 21 dni (3 tygodnie) w miesiącu, po których następuje 7 dni przerwy. U kobiet z zachowaną macicą należy rozważyć skojarzenie preparatu z progestagenem przez co najmniej 12 do 14 dni w miesiącu, zgodnie z zaleceniem lekarza oraz z zatwierdzoną ChPL dla progestagenu. Zaleca się stosowanie wyłącznie progestagenów dopuszczonych do obrotu jako uzupełnienie leczenia estrogenowego. Objawy menopauzalne. Zwykle stosowaną dawką początkową jest 1 naciśnięcie pompki dozownika (1,25 g żelu przezskórnego, co odpowiada 0,75 mg estradiolu) raz na dobę, jest to maksymalna dawka. U większości kobiet dawka ta zapewnia skuteczne złagodzenie objawów menopauzy. W razie konieczności dawkę można dostosować po 2 lub 3 cyklach leczenia, w zależności od objawów klinicznych. Jeśli nie ma uprzedniego rozpoznania endometriozy, nie zaleca się dodatkowego stosowania progestagenu u kobiet po usunięciu macicy. Podczas rozpoczynania i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Co najmniej raz w roku należy ocenić przystawanie podawanej dawki do nasilenia utrzymujących się objawów przedmiotowych i podmiotowych menopauzy i w razie potrzeby dostosować dawkę. Rozpoczęcie leczenia. U kobiet po menopauzie lub z bardzo rzadkimi cyklami miesiączkowymi: leczenie preparatem można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu. Zmiana z ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej estrogenowo-progestagenowej: leczenie preparatem można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu. Zmiana z cyklicznego lub ciągłego sekwencyjnego leczenia HTZ: przed rozpoczęciem leczenia produktem Oestrogel należy zakończyć sekwencję terapeutyczną. Zapobieganie osteoporozie. Najmniejsza dostępna dawka preparatu to 1 naciśnięcie pompki dozującej (1,25 g żelu przezskórnego, co odpowiada 0,75 mg estradiolu). Najmniejsza skuteczna dawka w zapobieganiu osteoporozie nie jest znana. Szczególne grupy pacjentów. Leku nie stosuje się u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Przed zastosowaniem nowego preparatu z pompką wymagane jest przygotowanie pompki do użycia: pierwszą dawkę żelu należy wyrzucić. Właściwą dawkę żelu otrzymaną z dozownika należy nałożyć na czystą, suchą i nienaruszoną powierzchnię skóry. Nałożyć cienką warstwę żelu na całe ramię po wewnętrznej i zewnętrznej stronie od nadgarstka do barku lub na możliwie największą powierzchnię nienaruszonej skóry. Powierzchnia nakładania powinna być jak największa. Zazwyczaj na przedramię i (lub) ramię [i (lub) wewnętrzną część uda] nakłada się dawkę z jednego naciśnięcia dozownika. Przed założeniem ubrania żel należy pozostawić do wyschnięcia przez 5 min. Należy poinformować pacjentki, że dzieci nie powinny mieć kontaktu z powierzchnią ciała, na którą naniesiono estradiol w postaci żelu. Preparatu NIE należy stosować na piersi lub w pobliżu piersi ani w okolicy sromu. Pacjentkę należy poinstruować, aby dokładnie umyła ręce wodą z mydłem po nałożeniu żelu. Przez co najmniej 1 h po nałożeniu preparatu nie myć miejsca nałożenia żelu i unikać kontaktu z innymi preparatami do stosowania na skórę. Żel powinien być nakładany samodzielnie przez pacjentkę, a nie przez inne osoby. Przez godzinę po nałożeniu preparatu należy unikać kontaktu skóry z innymi osobami dorosłymi i dziećmi. Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku nieumyślnego kontaktu miejsca nakładania żelu, które nie zostało umyte lub nie jest pokryte odzieżą, ze skórą innej osoby, taka osoba powinna jak najszybciej umyć miejsce kontaktu wodą z mydłem. Pominięcie dawki. Jeśli pacjentka zapomni nałożyć dawkę i do czasu przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 12 h, należy zastosować pominiętą dawkę i powrócić do normalnego dawkowania następnego dnia. Jeśli do czasu zastosowania kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 h, należy pominąć zapomnianą dawkę, zaczekać i zastosować kolejną dawkę według dotychczasowego schematu. Należy poinformować pacjentkę, aby nie stosowała 2 dawek na raz. Pominięcie dawki może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia międzymiesiączkowego.

Interakcje z innymi lekami

Oestrogel - Metabolizm estrogenów może nasilić się wskutek jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące leki, szczególnie enzymy cytochromu P450 takie, jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Będące silnymi inhibitorami rytonawir i nelfinawir, podczas ich jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi, mają działanie przeciwne, indukujące. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów. Podając lek na skórę unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i w związku z tym, estrogeny podawane na skórę mogą podlegać słabszemu wpływowi induktorów enzymatycznych niż hormony podawane doustnie. Z klinicznego punktu widzenia, zwiększony metabolizm estrogenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia oraz do zmiany profilu krwawień macicznych. Leczenie środkami powierzchniowo czynnymi (np. laurylosiarczanem sodu) lub innymi lekami, które zmieniają barierową strukturę skóry, może spowodować usunięcie leku związanego ze skórą i zmianę przenikania przezskórnego. Pacjentki powinny unikać stosowania silnych kosmetyków oczyszczających i detergentów (np. produktów zawierających chlorek benzalkoniowy lub benzetoniowy), produktów do pielęgnacji skóry o dużej zawartości alkoholu, środków ściągających, kosmetyków przeciwsłonecznych oraz środków keratolitycznych (np. kwasu salicylowego, kwasu mlekowego). Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków na skórę, które zmieniają czynność wytwórczą skóry (np. leków cytotoksycznych). Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego ich stosowania, z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych. Chociaż nie badano potencjalnych interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, oczekuje się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących jednocześnie oba leki. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego, u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności ALT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących preparaty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących preparaty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności ALT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru.

Ciąża

Oestrogel - Stosowanie leku jest przeciwwskazane w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży podczas stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać. Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet w okresie rozrodczym.

Skutki uboczne

Oestrogel - Często: ból głowy, nudności, bóle brzucha, obrzęk/ból piersi, powiększenie piersi, bolesne miesiączkowanie, obfite miesiączkowanie, metrorraghia, upławy, rozrost endometrium, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zatrzymanie wody z obrzękiem obwodowym. Niezbyt często: depresja, zmiany nastroju, zawroty głowy, migrena, wzdęcia, wymioty, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, świąd, łagodny nowotwór piersi, zwiększenie objętości mięśniaków macicy, mięśniak gładkokomórkowy, zapalenie pochwy/kandydoza pochwy, osłabienie. Rzadko: nietolerancja glukozy, zmiany libido, nasilenie padaczki, nietolerancja soczewek kontaktowych, nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, cholestaza i żółtaczka, przebarwienia skórne, trądzik, ból kości, reakcja anafilaktyczna (u kobiet z reakcją alergiczną w wywiadzie). Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami i progestagenami: choroba pęcherzyka żółciowego; choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy; prawdopodobieństwo wystąpienia otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat. Ryzyko raka piersi. U kobiet przyjmujących preparaty złożone zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet 2-krotnie większe ryzyko zdiagnozowania nowotworu piersi. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Ryzyko zależy od długości stosowania. Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). HTZ estrogenowa: wiek na początku HTZ (lata): 50; zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)*²: 13,3; współczynnik ryzyka: 1,2; dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach: 2,7. Skojarzenie estrogen-progestagen: wiek na początku HTZ (lata): 50; zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50-54 lata)*²: 13,3; współczynnik ryzyka: 1,6; dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach: 8,0. *² Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²). Uwaga: ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). HTZ estrogenowa: wiek na początku HTZ (lata): 50; zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59 lat)*: 26,6; współczynnik ryzyka: 1,3; dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach: 7,1. Skojarzenie estrogen-progestagen: wiek na początku HTZ (lata): 50; zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50-59 lat)*: 26,6; współczynnik ryzyka: 1,8; dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach: 20,8. ^*Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać. Badania WHI w USA - dodatkowe ryzyko nowotworu piersi po 5 latach stosowania. Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE): przedział wiekowy (lata): 50-79; zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat: 21; wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności: 0,8 (0,7-1,0); dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% przedział ufności): -4(-6-0)*³. Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie+octan medroksyprogesteronu)st.: przedział wiekowy (lata): 50-79; zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat: 17; wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności: 1,2 (1,0-1,5); dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% przedział ufności): +4(0-9)*³. *³ Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka nowotworu piersi. st.Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ. Ryzyko raka endometrium: Kobiety w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi ok. 5 przypadków na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium. W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1 000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8-1,2]). Nowotwór jajnika. Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny i lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43, 95% PU: 1,31 – 1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym względnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ. Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI: Badania WHI - dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania: Przedział wiekowy (lata)/ Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat/ Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności/ Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ- Doustna, wyłącznie estrogenowa HTZ*4 50-59/7/1,2 (0,6-2,4)/1 (-3-10). Doustna złożona, estrogenowo-progestagenowa HTZ: 50-59/4/2,3 (1,2-4,3)/5 (1-13). Ryzyko choroby wieńcowej. Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe w okresie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat. Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu. Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. To ryzyko względne nie zależy od wieku ani czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie uzależnione od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Wszystkie badania WHI - dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego^*5 po 5 latach stosowania: przedział wiekowy (lata): 50-59; zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat: 8; wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności: 1,3 (1,1–1,6); dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat: 3 (1-5). ^*5 brak rozróżnienia udaru niedokrwiennego i krwotocznego.

Środki ostrożności

Oestrogel - W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na niski poziom całkowitego ryzyka, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może być bardziej korzystny niż u starszych kobiet. Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocenę miednicy mniejszej i piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W czasie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować, jakie zmiany w piersiach powinny być zgłaszane lekarzowi lub pielęgniarce (patrz poniżej „Nowotwór piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy przeprowadzać według aktualnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki. Jeśli jakikolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i(lub) uległ nasileniu podczas ciąży lub wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy uważnie monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub nasilić się w okresie leczenia, w szczególności w poniższych przypadkach: mięśniaki gładkokomórkowe (mięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych I^st.; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich; kamica pęcherzyka żółciowego; migrena lub (ciężki) ból głowy; toczeń rumieniowaty układowy; rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Lek należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; pojawienie się bólów głowy typu migrenowego; ciąża. Hiperplazja i rak endometrium. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat. Dawka to jedno naciśnięcie pompki dozownika (1,25 g żelu przezskórnego, co odpowiada 0,75 mg estradiolu) raz na dobę. Zastosowanie dodatkowo progestagenów, cyklicznie przez co najmniej 12-14 dni w miesiącu lub ciągłe leczenie złożonymi preparatami zawierającymi estrogen i progestagen u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem HTZ zawierającej wyłącznie estrogen. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania dodatkowo progestagenów w odniesieniu do błony śluzowej macicy. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia międzymiesiączkowe z dróg rodnych. Jeżeli nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym. Stymulacja estrogenowa nie równoważona podawaniem progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego należy rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy z powodu endometriozy, jeśli wiadomo, że mają szczątkowe jej ogniska. Rak piersi. Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie „Women's Health Initiative study” (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach. Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworu piersi u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen. Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, a szczególnie leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość mammograficzną piersi, co z kolei może utrudniać radiologiczne stwierdzenie nowotworu piersi. Nowotwór jajnika. Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że długotrwałe stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie. Pacjentki ze stwierdzonymi zaburzeniami zakrzepowymi wykazują zwiększone ryzyko rozwoju ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek. Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku spodziewanego długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana. U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy produkt odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania). Choroba wieńcowa. Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen. Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem. Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Udar niedokrwienny mózgu. Leczenie złożonymi preparatami zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem. Możliwe przeniesienie estradiolu na dzieci. Estradiol w postaci żelu może być przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został naniesiony. Po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, następujące w wyniku niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol w postaci żelu. W większości przypadków stan ten ustępował po ustaniu narażenia na działanie estradiolu. Należy poinformować pacjentki, aby: nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry i w razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą. W razie kontaktu należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. Skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe) u dziecka, które mogło zostać przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci żelu. Inne stany. Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek. Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (ang. protein-bound iodine, PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnej frakcji T4 i T3 pozostają niezmienione. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka wystąpienia otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci preparatów złożonych lub zawierających wyłącznie estrogeny. Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego, u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności ALT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących preparaty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności ALT obserwowano u kobiet stosujących preparaty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących preparaty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności ALT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. Lek zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 1,25 g, co jest równoważne 400 mg/g (40% w/w), może powodować pieczenie uszkodzonej skóry. Preparat jest łatwopalny do czasu wyschnięcia.

Producent

Besins Healthcare