Spis treści:
1. Fluconazole Aurovitas - działanie
2. Fluconazole Aurovitas - wskazania
3. Fluconazole Aurovitas - przeciwwskazania
4. Fluconazole Aurovitas - dawkowanie
5. Fluconazole Aurovitas - interakcje z innymi lekami
6. Fluconazole Aurovitas - ciąża
7. Fluconazole Aurovitas - skutki uboczne
8. Fluconazole Aurovitas - środki ostrożności
9. Fluconazole Aurovitas - producent

Działanie

Fluconazole Aurovitas - Lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli. Hamuje syntezę ergosterolu, niezbędnego do syntezy błony komórkowej grzyba. In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość na flukonazol, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na flukonazol. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis. Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. C_max w osoczu po podaniu na czczo występuje 0,5-1,5 h od przyjęcia dawki leku. Z białkami wiąże się w 11-12%. Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu (ok. 11%). Główną drogą wydalania leku są nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. T_0,5 wynosi 30 h.

Wskazania

Fluconazole Aurovitas - Leczenie wymienionych poniżej zakażeń grzybiczych. Leczenie następujących zakażeń u dorosłych: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych; kokcydioidomikoza; inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekła zanikowa kandydoza jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), w przypadku gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, w przypadku gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie. Zapobieganie następującym zakażeniom u pacjentów dorosłych: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych). Lek jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Lek stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Flukonazol można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednak po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

Przeciwwskazania

Fluconazole Aurovitas - Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących ≥400 mg na dobę. Jednoczesne stosowanie z flukonazolem leków, które wydłużają odcinek QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna lub erytromycyna.

Dawkowanie

Fluconazole Aurovitas - Doustnie. Dawkę należy dostosować do rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeżeli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie dawek wielokrotnych, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych i mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli. Kryptokokoza. Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych: dawka nasycająca 400 mg 1. dobie, następna dawka 200-400 mg na dobę, zazwyczaj przez 6-8 tyg.; w zakażeniach zagrażających życiu można zwiększyć dawkę do 800 mg/dobę. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów: 200 mg raz na dobę, czas leczenia jest nieograniczony. Kokcydioidomykoza: 200-400 mg raz na dobę, przez 11-24 mies. lub dłużej, w zależności od pacjenta; w niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg/dobę. Kandydozy inwazyjne: dawka nasycająca: 800 mg w 1. dobie, następnie 400 mg raz na dobę; zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tyg. po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych. Kandydoza jamy ustnej: dawka nasycająca 200-400 mg w 1. dobie, następnie 100-200 mg na dobę, przez 7-21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej), można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku: dawka nasycająca 200-400 mg 1. dobie, następnie 100-200 mg na dobę, przez 14-30 dni (do czasu ustąpienia kandydoza przełyku), można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Występowanie drożdżaków w moczu: 200-400 mg na dobę, przez 7-21 dni, można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Przewlekła zanikowa kandydoza: 50 mg na dobę przez 14 dni. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: 50-100 mg na dobę przez 28 dni, można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów. Kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku: 100-200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień, nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza narządów płciowych. Ostra drożdżyca pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi: 150 mg w pojedynczej dawce. Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (≥4 epizodów w roku): 150 mg co 3. dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień; dawkę podtrzymującą stosować przez 6 mies. Grzybice skóry. Grzybica stóp, grzybica tułowia, grzybica podudzi, drożdżyca skóry: 150 mg raz na tydz. lub 50 mg raz na dobę przez 2-4 tyg., przez 2-4 tyg.; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tyg. Łupież pstry: 300-400 mg raz na tydz. przez 1-3 tyg. lub 50 mg raz na dobę przez 2-4 tyg. Grzybica paznokci (onychomykoza): 150 mg raz na tydz., leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony; czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3-6 lub 6-12 mies., szybkość odrostu może różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku, po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone. Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią: 200-400 mg raz na dobę, leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się >1000 komórek/mm³. Dzieci i młodzież. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Lek podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Młodzież (12-17 lat). W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku 12-17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki, niemowlęta i dzieci (od 28 dni do 11 lat). Kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa 6 mg/kg mc./dobę, następna dawka 3 mg/kg mc. na dobę, dawkę początkową można stosować w 1. dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. Kandydozy inwazyjne, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: 6-12 mg/kg mc. na dobę, w zależności od ciężkości choroby. Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu: 6 mg/kg mc. na dobę. Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u dzieci z obniżoną odpornością: 3-12 mg/kg mc. na dobę, w zależności od stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii (patrz: Dawkowanie u dorosłych). Noworodki (od 0 do 27 dni). Noworodki w wieku od 0 do 14 dni: należy zastosować taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci, ale podawać ją co 72 h (nie należy przekraczać dawki maksymalnej 12 mg/kg mc., podawanej co 72 h); noworodki w wieku od 15 do 27 dni: należy zastosować taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci, ale podawać ją co 48 h (nie należy przekraczać dawki maksymalnej 12 mg/kg mc., podawanej co 48 h). Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające podany schemat dawkowania u noworodków. Szczególne grupy pacjentów. Jeśli u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej początkowej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie klirensu kreatyniny (CCr): >50 ml/min - podawać 100% zalecanej dawki; ≤50 ml/min (bez dializ) - 50% zalecanej dawki; regularne dializy - 100% po każdej dializie (w dniach, w których nie wykonuje się dializy pacjenci powinni otrzymać dawkę zmniejszoną odpowiednio do CCr). Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. U pacjentów w podeszłym wieku dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek. Dane dotyczące stosowania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego lek należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc w zależności od wieku, masy ciała pacjenta oraz zalecanej dawki. Kapsułka nie jest dostosowana do stosowania u niemowląt i małych dzieci. Dostępne są inne postacie farmaceutyczne flukonazolu, które są bardziej odpowiednie w tej populacji. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawki dobowej.

Interakcje z innymi lekami

Fluconazole Aurovitas - Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu z cyzaprydem, astemizolem, pimozydem, chinidyną i erytromycyną. Przeciwwskazane jest stosowanie flukonazolu podawanego w dawce ≥400 mg z terfenadyną. Należy dokładnie kontrolować jednoczesne podawanie flukonazolu w dawkach <400 mg/dobę z terfenadyną. Jednoczesne stosowanie niezalecane. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz w rezultacie nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać stosowania tego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT niezbędne jest zachowanie ostrożności w sytuacji, gdy jednoczesne podanie flukonazolu i amiodaronu jest konieczne, szczególnie w przypadku dużej dawki flukonazolu (800 mg). Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności oraz koniecznością modyfikacji dawki. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie T_0,5 flukonazolu o 20%. W przypadkach jednoczesnego stosowania ryfampicyny należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu. Doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. W badaniu interakcji farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol związane było ze zwiększeniem stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Nasilenie interakcji nie powinno wymagać zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol jest również silnym inhibitorem CYP2C19. Oprócz obserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków, a pacjenta uważnie obserwować. Ze względu na długi T_0,5 flukonazolu jego działanie hamujące enzymy może utrzymywać się przez 4-5 dni od zakończenia leczenia flukonazolem. Flukonazol (inhibitor CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) zwiększa ekspozycję na cząsteczkę aktywną abrocytynibu o 155%. W przypadku jednoczesnego stosowania z flukonazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych abrocytynibu. W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol jednocześnie z warfaryną. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedion i flukonazol należy uważnie kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego. Po podaniu doustnym midazolamu, flukonazol znacznie zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało T_0,5 odpowiednio 3,7-i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg/dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał T_0,5 odpowiednio 4,4-oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin u pacjentów leczonych flukonazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz we właściwy sposób kontrolować stan pacjentów. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Niektóre leki z grupy antagonistów kanału wapniowego, pochodne dihydropirydyny (nifedypina, isradypina, amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i celekoksybem (200 mg) C_max i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się (zależnie od dawki) podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna (zmniejszony metabolizm wątrobowy statyn). Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania statyn. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania flukonazolu i ibrutynibu, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz na dobę przez cały czas stosowania inhibitora i zapewnić ścisłą obserwację kliniczną. Jednoczesne podawanie z iwakaftorem (w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z tej samej grupy terapeutycznej), wzmacniaczem przezbłonowego regulatora przewodnictwa mukowiscydozy (CFTR), 3-krotnie zwiększyło ekspozycję na iwakaftor, a ekspozycję na hydroksymetylo-iwakaftor (M1) - 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu), zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania iwakaftor. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie z olaparybem nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę olaparybu do 200 mg 2 razy na dobę. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Można stosować tego typu leczenie skojarzone, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez zahamowanie CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkę doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem; u pacjentów należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania lurazydonu. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości C_max i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości C_max i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ, metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczne może być dostosowanie dawki leków z grupy NLPZ. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC₂₄ fenytoiny o odpowiednio 75% oraz C_min o 128%. Podczas leczenia skojarzonego należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, w celu uniknięcia jej toksycznego działania. Zaobserwowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. Pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem i prednizonem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują u nich objawy niewydolności kory nadnerczy. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zaobserwowano występowanie zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Flukonazol zwiększa AUC i C_max sakwinawiru odpowiednio o ok. 50% i 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane, i mogą być bardziej nasilone. Konieczne może być dostosowanie dawki sakwinawiru. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona, gdy tofacytynib jest podawany jednocześnie z lekami, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego też zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę, jeśli jest stosowany w skojarzeniu z tymi lekami. W przypadku jednoczesnego stosowania tolwaptanu, substratu CYP3A4, z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na tolwaptan jest istotnie zwiększona (200% AUC; 80% C_max), co wiąże się z ryzykiem znacznego zwiększenia wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania, dawka tolwaptanu powinna zostać zmniejszona zgodnie z zaleceniami zawartymi w informacjach dotyczących tolwaptanu, a pacjent powinien być często monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tolwaptanu. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 h przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 h przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w 1. dniu, następnie 200 mg co 24 h przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost C_max oraz AUC worykonazolu o średnio 57% oraz 79%. Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Flukonazol zwiększa C_max i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o ok. 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, T_0,5 zydowudyny również wydłużał się o ok. 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. W badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Fluconazole Aurovitas - Kobiety w wieku rozrodczym. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku. Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża. Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku poronienia samoistnego w I i(lub) II trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane uzyskane od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤ 150 mg, podawanym w I trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w I trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadające około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi wynoszącymi ≤ 450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo i około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi większymi niż 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,29 w przypadku flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 w przypadku dawek flukonazolu większych niż 450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników. Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w I trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży (w ramach leczenia kokcydioidomykozy) flukonazol w dużych dawkach (400–800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowo- skutkowy między stosowaniem leku a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Leku w dużych dawkach, zwłaszcza długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Karmienie piersią. Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia mniejsze niż w surowicy. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej 150 mg. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek leku lub po zastosowaniu dużej dawki. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie matki na flukonazol i wszelkie potencjalne niekorzystne skutki działania flukonazolu na dziecko karmione piersią lub związane z tym schorzenia matki. Płodność. Flukonazol nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów.

Skutki uboczne

Fluconazole Aurovitas - Często: ból głowy, ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, AspAT i AlAT we krwi, wysypka. Niezbyt często: niedokrwistość, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, senność, drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej, żółtaczka, cholestaza, zwiększenie stężenia bilirubiny, wysypka polekowa (w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji), pokrzywka, świąd, nasilona potliwość, ból mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, anafilaksja, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia, drżenie, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, niewydolność wątroby, martwica komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby (stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie. Częstość nieznana: reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnotowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Środki ostrożności

Fluconazole Aurovitas - Nie wykazano większej skuteczności flukonazolu niż gryzeofulwiny w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%, dlatego flukonazolu nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np. kryptokokozy płuc czy skóry) są ograniczone - brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Zaleca się, aby przy przepisywaniu leku wziąć pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków Candida. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone - brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ketokonazol powoduje niewydolność kory nadnerczy, co również możne, choć rzadko, dotyczyć flukonazolu. Należy zachować ostrożność podczas podawania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie leku wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu. Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę. Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Stosowanie flukonazolu wiązało się z wydłużeniem odcinka QT w zapisie elektrokardiogramu. Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (takie jak amiodaron) może zostać wzmocnione poprzez hamowanie cytochromu P450 (CYP) 3A4. U pacjentów przyjmujących lek bardzo rzadko notowano wydłużenie odcinka QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. U pacjentów z hipokaliemią i zaawansowaną niewydolnością serca istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odcinek QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odcinek QT oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4). Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie leku. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem CYP2C19. Należy monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach <400 mg na dobę. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera <1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, tzn., uznaje się go za „wolny od sodu”.

Producent

Aurovitas Pharma Polska