Spis treści:
1. Mycosyst - działanie
2. Mycosyst - wskazania
3. Mycosyst - przeciwwskazania
4. Mycosyst - dawkowanie
5. Mycosyst - interakcje z innymi lekami
6. Mycosyst - ciąża
7. Mycosyst - skutki uboczne
8. Mycosyst - środki ostrożności
9. Mycosyst - producent

Działanie

Mycosyst - Lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli. Hamuje syntezę ergosterolu, niezbędnego do syntezy błony komórkowej grzyba. In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na flukonazol. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi >90%; C_max jest osiągane 0,5-1,5 h po podaniu. Z białkami osocza wiąże się w 11-12%. Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu (ok. 11%). Główną drogą wydalania leku są nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. T_0,5 wynosi 30 h.

Wskazania

Mycosyst - Leczenie następujących zakażeń grzybiczych u pacjentów dorosłych: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych; kokcydioidomykoza; inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym: zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostrej lub nawracającej, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupieżu pstrego, zakażeń drożdżakowych skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie. Zapobieganie następującym zakażeniom grzybiczym u pacjentów dorosłych: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotów; w celu zmniejszenia częstości nawrotów drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (takich jak pacjenci z nowotworami krwi, otrzymujący chemioterapię lub u pacjenci po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych. Następujące zakażenia u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 17 lat): leczenie drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych; zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Lek można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych; jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

Przeciwwskazania

Mycosyst - Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przeciwwskazane jest stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT, które są metabolizowane przez CYP3A4, takimi jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna, erytromycyna. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny u pacjentów otrzymujących flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących ≥400 mg/dobę.

Dawkowanie

Mycosyst - Doustnie. Dawkę należy dostosować do rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeżeli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie dawek wielokrotnych, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia objawów klinicznych i mikrobiologicznych zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli. Kryptokokoza. Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych: 400 mg 1. dnia, następna dawka 200-400 mg raz na dobę, zazwyczaj przez 6-8 tyg.; w przypadku zakażeń zagrażających życiu można zwiększyć dawkę do 800 mg/dobę. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka nawrotów: 200 mg raz na dobę, czas leczenia jest nieograniczony. Kokcydioidomykoza: 200-400 mg raz na dobę, zazwyczaj przez 11-24 mies. lub dłużej; w przypadku niektórych zakażeń należy rozważyć zastosowanie dawki 800 mg/dobę, w szczególności w zapaleniu opon mózgowych. Inwazyjna kandydoza: 800 mg 1. dnia, następnie 400 mgraz na dobę; zazwyczaj zalecana długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tyg. po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych. Kandydoza jamy ustnej i gardła: 200-400 mg 1. dnia, następnie 100-200 mg raz na dobę, zazwyczaj przez 7-21 dni lub dłużej w przypadku pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza przełyku: 200-400 mg 1. dnia, następnie 100-200 mg raz na dobę, zazwyczaj przez 14-30 dni lub dłużej w przypadku pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandyduria: 200-400 mg/dobę, zazwyczaj przez 7-21 dni lub dłużej w przypadku pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Przewlekła zanikowa kandydoza: 50 mg raz na dobę przez 14 dni. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: 50-100 mg raz na dobę przez 28 dni lub dłużej, zależnie od ciężkości zakażenia lub współistniejącego osłabienia czynności układu immunologicznego oraz zakażenia. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, którzy znajdują się w grupie wysokiego ryzyka nawrotów. Kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku: 100-200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tyg., czas leczenia jest nieograniczony. Kandydoza narządów płciowych. Ostra drożdżyca pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi: 150 mg jednorazowo. Leczenie oraz profilaktyka nawracającej drożdżycy pochwy (4 lub więcej epizodów w roku): 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień; dawkę podtrzymującą stosować przez 6 mies. Grzybice skóry. Grzybica stóp, grzybica tułowia, grzybica podudzi, zakażenia drożdżakowe: 150 mg raz na tydz. lub 50 mg raz na dobę przez 2-4 tyg.; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tyg. Łupież pstry: 300-400 mg raz na tydz. przez 1-3 tyg. lub 50 mg raz na dobę przez 2-4 tyg. Grzybica paznokci (onychomykoza): 150 mg raz na tydz.; leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony, tzn. ok. 3-6 mies. w przypadku paznokci dłoni lub 6-12 mies. w przypadku paznokci stóp (po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone). Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią: 200-400 mg raz na dobę, leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po zwiększeniu się liczby neutrofili do >1 000/mm³. Dzieci i młodzież. W populacji pediatrycznej nie należy przekraczać dawki 400 mg/dobę. W zależności od wagi oraz stopnia dojrzałości, należy oszacować, które dawkowanie (dla dorosłych czy dzieci) jest najbardziej odpowiednie dla młodzieży w wieku 12-17 lat. Dane kliniczne wskazują, że dzieci mają większy klirens flukonazolu niż pacjenci dorośli. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają 3, 6 i 12 mg/kg mc. dawki u dzieci. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku 12-17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki od 28. dnia życia, niemowlęta oraz dzieci do 11 lat. Kandydoza błon śluzowych: 6 mg/kg mc./dobę w 1. dniu, następnie 3 mg/kg mc. raz na dobę. Inwazyjna kandydoza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: 6-12 mg/kg mc. raz na dobę. Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci narażonych na nawrót choroby: 6 mg/kg mc. raz na dobę. Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u dzieci z obniżoną odpornością: 3-12 mg/kg mc. raz na dobę w zależności od stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii. Noworodki do 27. dnia życia: w czasie 1. i 2. tyg. życia dziecka (wiek 0-14 dni) należy zastosować taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u niemowląt i dzieci, ale podawać ją co 72 h (nie należy przekraczać dawki maksymalnej 12 mg/kg mc., podawanej co 72 h); w 3. i 4. tyg. życia dziecka (wiek 15-27 dni) taką samą dawkę należy podawać co 48 h (nie należy przekraczać dawki maksymalnej 12 mg/kg mc., podawanej co 48 h). Istnieje niewiele danych farmakokinetycznych na poparcie takiego schematu dawkowania u noworodków. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku jednorazowego podania nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów (w tym w populacji pediatrycznej) z zaburzeniami czynności nerek, na początku wielodawkowej terapii flukonazolem należy podać dawkę nasycającą od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dziennej dawce dla danego wskazania. Po dawce nasycającej, codzienne dawkowanie (zgodnie ze wskazaniami) należy ustalić na podstawie klirensu kreatyniny (CCr): >50 ml/min - podawać 100% zalecanej dawki; ≤50 ml/min (bez hemodializ) - 50% zalecanej dawki; hemodializy - 100% zalecanej dawki po każdej hemodializie (w dniach, w których nie wykonuje się dializy pacjenci powinni otrzymać zredukowaną dawkę zgodną z CCr). Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci z niewydolnością nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Lek można stosować niezależnie od przyjmowanych posiłków. Kapsułki połykać w całości. Lekarz powinien przepisać preparat o najbardziej odpowiedniej postaci farmaceutycznej i mocy w zależności od wieku i masy ciała pacjenta oraz zalecanej dawki. Kapsułka nie jest dostosowana do stosowania u niemowląt i małych dzieci. Dostępne są płynne preparaty doustne flukonazolu, które są bardziej odpowiednie dla tej populacji.

Interakcje z innymi lekami

Mycosyst - Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu z cyzaprydem, astemizolem, pimozydem, chinidyną, erytromycyną. Przeciwwskazane jest stosowanie flukonazolu podawanego w dawkach 400 mg lub większych z terfenadyną. Należy dokładnie kontrolować jednoczesne podawanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg/dobę z terfenadyną. Jednoczesne stosowanie niezalecane. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz w rezultacie nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać stosowania tego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie z ostrożnością. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT niezbędne jest zachowanie ostrożności w sytuacji, gdy jednoczesne podanie flukonazolu i amiodaronu jest konieczne, szczególnie w przypadku dużej dawki flukonazolu (800 mg). Jednoczesne stosowanie z ostrożnością oraz koniecznością modyfikacji dawki. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie T_0,5 flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Podczas doustnego stosowania flukonazolu z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie występuje istotne klinicznie zaburzenie wchłaniania flukonazolu. W badaniu interakcji farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol związane było ze zwiększeniem stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Działanie o takim nasileniu nie wymaga zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących leki moczopędne. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol jest również silnym inhibitorem CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych i (lub) udokumentowanych interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu leczenia flukonazolem, ze względu na jego długi T_0,5. Flukonazol (inhibitor CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) zwiększa ekspozycję na cząsteczkę aktywną abrocytynibu o 155%. W przypadku jednoczesnego stosowania z flukonazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z zaleceniami dla pacjenta dotyczącymi dawkowania abrocytynibu. W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol jednocześnie z warfaryną. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanediolu i flukonazol należy uważnie kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego. Po podaniu doustnym midazolamu, flukonazol znacząco zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało T_0,5 odpowiednio 3,7-i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg/dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał T_0,5 odpowiednio 4,4-oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin u pacjentów leczonych flukonazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz we właściwy sposób kontrolować stan pacjentów. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, a ponadto obserwowano zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Niektóre leki z grupy antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mgna dobę) i celekoksybem (200 mg) C_max i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone tego typu może być stosowane, lecz należy mieć szczególnie na uwadze ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się (zależnie od dawki) podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna (zmniejszony metabolizm wątrobowy statyn). Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania statyn. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania flukonazolu i ibrutynibu, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz na dobę na czas stosowania inhibitora i zapewnić ścisłą obserwację kliniczną. Jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, aktywatorem kanału CFTR, zwiększało 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyloiwakaftor (M1). Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu), zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania iwakaftoru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu). U pacjentów stosujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie z olaparybem nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę olaparybu do 200 mg 2 razy na dobę. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mgna dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Można stosować tego typu leczenie skojarzone zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez zahamowanie CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkę doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu, który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjentów należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z dostępnymi informacjami dotyczącymi przepisywania lurazydonu. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości C_max i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości C_max i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ, metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczne może być dostosowanie dawki leków z grupy NLPZ. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o odpowiednio 75% oraz C_min o 128%. Podczas leczenia skojarzonego należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, w celu uniknięcia jej toksycznego działania. Zaobserwowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zaobserwowano występowanie zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Flukonazol zwiększa AUC i C_max sakwinawiru odpowiednio o ok. 50% i 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem/rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczne może być dostosowanie dawki sakwinawiru. U zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy jednocześnie podawanych doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona, gdy tofacytynib jest podawany jednocześnie z lekami, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego też zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę, jeśli jest stosowany w skojarzeniu z tymi lekami. W przypadku jednoczesnego stosowania tolwaptanu, substratu CYP3A4, z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na tolwaptan jest istotnie zwiększona (200% AUC; 80% C_max ), co wiąże się z ryzykiem znacznego zwiększenia wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania, dawka tolwaptanu powinna zostać zmniejszona zgodnie z zaleceniami zawartymi w informacjach dotyczących tolwaptanu, a pacjent powinien być często monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tolwaptanu. Mimo braku badań, flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 h przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 h przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w 1. dniu, następnie 200 mg co 24 h przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost C_max oraz AUC worykonazolu o średnio 57% oraz 79%. Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Flukonazol zwiększa C_max i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o ok. 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, T_0,5 zydowudyny również wydłużał się o ok. 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. W badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie wielokrotnych dawek flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Mycosyst - Flukonazolu w standardowych dawkach i w ramach krótkiego leczenia nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Flukonazolu w dużych dawkach, zwłaszcza w długich schematach leczenia, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5-6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku. Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku poronienia samoistnego w I i (lub) II trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane pochodzące od kilku tysięcy ciężarnych kobiet, którym w I trymestrze ciąży podawano flukonazol w łącznej dawce ≤150 mg, nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu. W jednym zakrojonym na szeroką skalę, obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w I trymestrze wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiadało około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi ≤450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo oraz ok. 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi powyżej 450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników. Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w I trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży - w ramach leczenia kokcydioidomykozy - flukonazol w dużych dawkach (400-800 mg na dobę) przez co najmniej 3 mies. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Flukonazol przenika do mleka kobiet karmiących piersią, osiągając stężenia podobne do tych osiąganych w surowicy. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 150 mg flukonazolu. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu dawek wielokrotnych flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne związane z karmieniem piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie kobiety karmiącej piersią na flukonazol i wszelkie działania niepożądane, które mogą wystąpić u dziecka karmionego piersią przez kobietę przyjmującą lek lub związane z jej chorobą podstawową. Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej.

Skutki uboczne

Mycosyst - Często: ból głowy, ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, AspAT i AlAT, wysypka. Niezbyt często: niedokrwistość, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, senność, drgawki, parestezje, ośrodkowe lub obwodowe zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej, żółtaczka, cholestaza, zwiększenie stężenia bilirubiny, wysypka polekowa, pokrzywka, świąd, nasilona potliwość, ból mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, anafilaksja, hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, hipokaliemia, drżenie, wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes, niewydolność wątroby, martwica komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby (stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi), toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie. Częstość nieznana: reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnotowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Środki ostrożności

Mycosyst - Nie wykazano większej skuteczności flukonazolu, niż gryzeofulwiny w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%, dlatego flukonazolu nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Zaleca się, aby przy przepisywaniu leku wziąć pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków Candida. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np. kryptokokozy płuc czy skóry) są ograniczone - brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone - brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ketokonazol jest znany jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co można obserwować, choć w rzadkich przypadkach, także w odniesieniu do flukonazolu. Należy zachować ostrożność podczas podawania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu. W przypadku wystąpienia objawów świadczących o silnym działaniu na wątrobę stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca (choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe, jednoczesne przyjmowanie leków, które mogły powodować zaburzenia rytmu serca). Pacjenci z hipokaliemią oraz zaawansowaną niewydolnością serca są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych oraz torsades de pointes. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT. Jeśli u pacjenta leczonego z powodu powierzchownej grzybicy wystąpi wysypka, którą uważa się za spowodowaną przez flukonazol, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjentów leczonych z powodu inwazyjnych i (lub) układowych zakażeń grzybiczych, pacjentów należy uważnie obserwować oraz odstawić leczenie flukonazolem w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących flukonazol i jednocześnie leczonych lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane z udziałem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Należy dokładnie kontrolować jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę z terfenadyną. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Producent

Gedeon Richter