Spis treści:
1. Zahron Combi - działanie
2. Zahron Combi - wskazania
3. Zahron Combi - przeciwwskazania
4. Zahron Combi - dawkowanie
5. Zahron Combi - interakcje z innymi lekami
6. Zahron Combi - ciąża
7. Zahron Combi - skutki uboczne
8. Zahron Combi - środki ostrożności
9. Zahron Combi - producent

Działanie

Zahron Combi - Połączenie leku hipolipemizującego (rozuwastatyny) z antagonistą wapnia (amlodypiną). Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL. Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego opiera się na bezpośrednim efekcie rozluźnienia mięśni gładkich naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia dusznicy bolesnej przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, ale amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwieniem poprzez następujące dwa działania: rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonywany przez serce; ponieważ utrzymuje się stała częstość pracy serca, zmniejszenie siły skurczu serca prowadzi do mniejszego zużycia energii przez mięsień sercowy oraz mniejszego zapotrzebowania na tlen. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje także rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Konsekwencją rozszerzenia naczyń jest poprawa dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala, tj. dławica odmienna). U pacjentów z nadciśnieniem dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, w okresie 24 h. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego. U pacjentów z dusznicą bolesną podawanie amlodypiny raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza też częstość występowania dolegliwości wieńcowych oraz zmniejsza liczbę stosowanych tabletek nitrogliceryny. Szybkość i stopień wchłaniania  leku złożonego są równoważne z biodostępnością rozuwastatyny i amlodypiny podawanych jako osobne leki. Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga C_max w osoczu po upływie ok. 5 h. Całkowita biodostępność wynosi ok. 20%. Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Ok. 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając C_max we krwi w ciągu 6-12 h od podania dawki. Bezwzględna biodostępność jest szacowana na 64-80%. Ok. 97,5% znajdującej się w krwiobiegu amlodypiny ulega związaniu z białkami osocza.  Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (ok. 10%). Jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie. W metabolizmie rozuwastatyny bierze udział głównie CYP2C9, a w mniejszym stopniu CYP2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N- demetylowy jest ok. 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA. Ok. 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Ok. 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. T_0,5 w osoczu w fazie eliminacji wynosi ok. 20 h. Okres ten nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C. Jest to ważny transporter w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. T_0,5 amlodypiny w fazie końcowej eliminacji wynosi ok. 35-50 h i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Ok. 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniu ok. 60% metabolitów.

Wskazania

Zahron Combi - Leczenie zastępcze u pacjentów skutecznie leczonych za pomocą stosowanych jednocześnie amlodypiny i rozuwastatyny, podawanych w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym. Lek wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów z dużym szacowanym ryzykiem pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (profilaktyka ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych), jako uzupełnienie do poprawy innych czynników ryzyka, lub w przypadku współwystępowania jednej z poniższych chorób: pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb), jako uzupełnienie diety, kiedy odpowiedź na dietę lub inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca; homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, jako uzupełnienie diety i innych metod obniżania stężenia lipidów (np. afereza LDL), lub jeśli takie metody nie są odpowiednie.

Przeciwwskazania

Zahron Combi - Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą. Związane z rozuwastatyną. Nadwrażliwość na rozuwastatynę. Czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśniona, utrzymująca się podwyższona aktywność transaminaz w surowicy oraz każde podwyższenie aktywności transaminaz przekraczające 3-krotnie GGN. Ciężka niewydolność nerek (CCr <30 ml/min). Miopatia. Jednoczesne leczenie sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem. Jednoczesne leczenie cyklosporyną. Ciąża i karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży. Związane z amlodypiną. Nadwrażliwość na amlodypinę i pochodne dihydropirydyny. Ciężkie niedociśnienie. Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia). Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału mięśnia sercowego.

Dawkowanie

Zahron Combi - Doustnie. Dorośli. Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową, którą należy kontynuować podczas leczenia. Zalecana dawka leku to 1 kaps. na dobę. Lek złożony nie jest wskazany w leczeniu początkowym. Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia preparatem powinni być skutecznie leczeni za pomocą stałych dawek poszczególnych składników leku złożonego przyjmowanych jednocześnie. Dawkę należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych składników leku złożonego przyjmowanych w momencie zmiany terapii. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu (np. nowo zdiagnozowana, powiązana choroba, zmiana stanu pacjenta lub interakcja z innymi lekami) konieczna jest zmiana dawki któregokolwiek ze składników leku złożonego, należy ponownie zastosować poszczególne substancje czynne osobno, w celu ustalenia dawkowania. U pacjentów z nadciśnieniem amlodypinę stosuje się w skojarzeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne i β-adrenergiczne oraz inhibitorami ACE. Nie ma konieczności zmiany dawki amlodypiny w przypadku jednoczesnego stosowania z tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne i inhibitorami ACE. Leczenie skojarzone. Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy rozuwastatyna jest stosowana jednocześnie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym skojarzenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) tipranawirem). Jeśli to możliwe, należy brać pod uwagę alternatywne leki a w razie konieczności rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W przypadku, gdy zachodzi konieczność podania powyższych leków jednocześnie z rozuwastatyną, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z równoczesnym leczeniem oraz dostosowanie dawki rozuwastatyny. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy. Amlodypinę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów poddawanych dializie. Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Nie stwierdzono zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem w skali Childa-Pugha wynoszącym 7 lub mniej. Obserwowano jednak zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej u osób z wynikiem 8 i 9 punktów w skali Childa-Pugha. U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek. Brak doświadczenia stosowania u pacjentów z wynikiem w skali Childa-Pugha powyżej 9 punktów. U osób pochodzenia azjatyckiego obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyce klinicznej, lecz u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat - nie zaleca się stosowania. Sposób podania. Kapsułki można przyjmować o dowolnej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Należy je połykać, popijając płynem. Kapsułek nie należy żuć.

Interakcje z innymi lekami

Zahron Combi - Interakcje związane z rozuwastatyną. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1 oraz dla transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które są inhibitorami tych białek transportowych może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny we krwi oraz zwiększeniem ryzyka wystąpienia miopatii. Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy dostosować. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez wchodzących w interakcje leków. Jeśli zaobserwuje się, że lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem (7,4-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny). Stosowanie rozuwastatyny z cyklosporyną powoduje ok. 7-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny, natomiast nie obserwowano zmian stężenia cyklosporyny - stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie darolutamidu 600 mg 2 razy na dobę, 5 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powoduje 5,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie regorafenibu 160 mg raz na dobę, 14 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powoduje 3,8-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny. Stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę; jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu dostosowania dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę; w badaniach klinicznych obserwowano: atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę, 8 dni podawane z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodowały 3,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; symeprewir 150 mg raz na dobę, 7 dni podawany z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 2,8-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; welpataswir 100 mg raz na dobę z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 2,7-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę/dazabuwir 400 mg 2 razy na dobę 14 dni podawane z pojedynczą dawką rozuwastatyny 5 mg powodowały 2,6-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 2,3-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 2,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 17 dni podawane z rozuwastatyną 20 mg, raz na dobę, 7 dni powodowały 2,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 7 dni podawane  z rozuwastatyną 10 mg, raz na dobę, 7 dni powodowały 1,5-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę, 11 dni podawane z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodowały 1,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 8 dni podawane z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg nie powodowały wzrostu AUC dla rozuwastatyny. Stosowanie rozuwastatyny (10 mg raz na dobę, 14 dni) z ezetymibem (10 mg raz na dobę, 14 dni) powodowało 1,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny, jednak nie można wykluczyć działań niepożądanych i interakcji farmakodynamicznej - zachować ostrożność. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu nie jest zalecane. Ze względu na ryzyko radomiolizy, rozuwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym - należy przerwać leczenie statynami przez cały okres terapii kwasem fusydowym, leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego; jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i kwasu fusydowego, takie połączenie można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza. Zawiesiny zmniejszające kwaśność soku żołądkowego zawierające wodorotlenek glinu i magnezu zmniejszają stężenia rozuwastatyny we krwi o ok. 50%; działanie to jest mniejsze, gdy leki zobojętniające są zażywane 2 h po zastosowaniu rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i C_max rozuwastatyny o 30% (ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny). Rozuwastatyna nie hamuje ani nie indukuje CYP450, ponadto jest metabolizowana w niewielkim stopniu i ma małe powinowactwo do CYP450 - nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie itrakonazolu (inhibitor CYP3A4) z rozuwastatyną powodowało 1,4-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny. Ponadto, w badaniach klinicznych obserwowano: klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg a następnie 75 mg po 24 h podawany z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodował 2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny, eltrombopag 75 mg raz na dobę, 10 dni podawany z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 1,6-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; dronedaron 400 mg 2 razy na dobę powodował 1,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; baikalina podawana z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodowała 47% zmniejszenie AUC dla rozuwastatyny. Nie obserwowano zmian AUC rozuwastatyny podawanej z aleglitazarem, sylimaryną, ryfampicyną. Rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie INR; zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR - należy odpowiednio kontrolować INR. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%, co należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego; nie można wykluczyć występowania podobnego działania u pacjentek stosujących HTZ (jednakże środki hormonalne były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych). Nie występują istotne klinicznie interakcje rozuwastatyny z digoksyną. Interakcje związane z amlodypiną. Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 (m.in.: inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe - erytromycyna, klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) mogą zwiększać ekspozycję na amlodypinę, z ryzykiem niedociśnienia - w trakcie jednoczesnego stosowania wskazana jest kontrola kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki amlodypiny, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Induktory CYP3A4 (m.in. ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenia amlodypiny we krwi - zachować ostrożność podczas terapii skojarzonej. W czasie leczenia amlodypiną nie należy spożywać soku grejpfrutowego/grejpfruta, ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności amlodypiny i nasilenia działania hipotensyjnego. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkalemii, należy unikać równoległego stosowania amlodypiny i dantrolenu (i.v.) u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej. Amlodypina nasila działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych. Zwiększa ekspozycję na symwastatynę - u pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. Może zwiększać stężenie takrolimusu we krwi - należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi i dostosowywać jego dawkę, o ile zajdzie taka potrzeba. Może zwiększać stężenie cyklosporyny u pacjentów pacjentów po przeszczepieniu nerki (średnio o 0-40%) - należy monitorować stężenie cyklosporyny, a jeśli to konieczne zmniejszyć jej dawkę. Nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne: atorwastatyny, digoksyny, warfaryny.

Ciąża

Zahron Combi - Lek jest przeciwskazany w ciąży i w czasie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców.

Skutki uboczne

Zahron Combi - Rozuwastatyna. Często: cukrzyca (częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka, tj. glikemia na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze), zawroty głowy, ból głowy, ból brzucha, nudności, zaparcia, ból mięśni, astenia. Niezbyt często: wysypka, świąd, pokrzywka. Rzadko: małopłytkowość, reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy), zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności aminotransferaz, miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza, zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia. Bardzo rzadko: polineuropatia, utrata pamięci, zapalenie wątroby, żółtaczka, ból stawów, krwiomocz, ginekomastia. Częstość nieznana: zaburzenia snu (bezsenność, koszmary senne), depresja, neuropatia obwodowa, miastenia, miastenia oczna, duszność, kaszel, biegunka, zespół Stevensa-Johnsona, immunozależna miopatia martwicza (IMNM), zaburzenia ścięgien (niekiedy powikłane zerwaniem), obrzęk. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie ustępuje podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a w szczególności w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśniowe, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać. W przypadku niektórych statyn zgłaszano także zaburzenia funkcji seksualnych oraz śródmiąższową chorobę płuc (zwłaszcza podczas długotrwałego stosowania). Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby jest większa po dawce 40 mg. Amlodypina. Bardzo często: obrzęk. Często: zawroty głowy, ból głowy, senność, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie), kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, duszność, ból brzucha, nudności, niestrawność, zaburzenia rytmu wypróżnień (w tym zaparcia i biegunka), obrzęk kostek, kurcze mięśni, astenia, zmęczenie. Niezbyt często: zaburzenia snu (bezsenność, koszmary senne), depresja, zmiany nastroju (w tym niepokój), omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje, szumy uszne, arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków), niedociśnienie tętnicze, zapalenie błony śluzowej nosa, kaszel, wymioty, suchość w jamie ustnej, łysienie, plamica, przebarwienie skóry, nadmierna potliwość, wysypka, świąd, pokrzywka, ból pleców, ból mięśni, ból stawów, zaburzenia oddawania moczu, nocne oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, impotencja, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała. Rzadko: dezorientacja. Bardzo rzadko: leukopenia, małopłytkowość, reakcje alergiczne, hiperglikemia, hipertonia, neuropatia obwodowa, zawał mięśnia sercowego, zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie błony śluzowej żołądka, przerost dziąseł, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w większości przypadków odpowiadające cholestazie), obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło, zespół Stevensa-Johnsona. Częstość nieznana: zespół pozapiramidowy.

Środki ostrożności

Zahron Combi - Wpływ na nerki. U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Po wprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściej po podaniu dawki 40 mg. Wpływ na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych rozuwastatyną, niezależnie od dawki, a w szczególności przy dawkach większych niż 20 mg, zgłaszano efekty oddziaływania na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków. Przed leczeniem. Należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą: zaburzenia czynności nerek; niedoczynność tarczycy; dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym; działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem; nadużywanie alkoholu; wiek powyżej 70 lat; sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu; jednoczesne stosowanie fibratów. U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikających z leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy niewiadomego pochodzenia, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę i leczenie skojarzone, nie wykazano nasilonego wpływu na mięśnie szkieletowe. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteaz i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania leków zawierających rozuwastatynę/amlodypinę i gemfibrozylu. Należy starannie rozważyć korzyści płynące z dalszych zmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania preparatu i fibratów lub niacyny wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie leku. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Leku nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jak również w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tego typu leczenie skojarzone. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Leku nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry, ciężki stan, wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, duży zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawek). Wpływ na wątrobę. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 mies. od jego rozpoczęcia. Lek należy odstawić lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania leku należy leczyć chorobę podstawową. T_0,5 amlodypiny ulega wydłużeniu i wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie amlodypiny należy zatem rozpocząć od najmniejszych zalecanych dawek, zachowując ostrożność zarówno w początkowej fazie leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowanie dawki i uważne monitorowanie. Różnice etniczne. Badania farmakokinetyczne wykazują zwiększoną ekspozycję u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską. Inhibitory proteaz. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny. Śródmiąższowa choroba płuc. Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną. Cukrzyca. Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Ciężkie skórne reakcje niepożądane. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta. Przełom nadciśnieniowy. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego. Pacjenci z niewydolnością serca. Ze względu na zawartość amlodypiny, należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z niewydolnością serca. W trakcie długoterminowych badań kontrolowanych placebo,z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie przyjmującej placebo. Należy zachować ostrożność stosując amlodypinę u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy. Ze względu na zawartość rozuwastatyny, stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane dla wszystkich dawek. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Producent

Adamed Pharma