Spis treści:
1. Xtandi - działanie
2. Xtandi - wskazania
3. Xtandi - przeciwwskazania
4. Xtandi - dawkowanie
5. Xtandi - interakcje z innymi lekami
6. Xtandi - ciąża
7. Xtandi - skutki uboczne
8. Xtandi - środki ostrożności
9. Xtandi - producent

Działanie

Xtandi - Silny inhibitor przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. Leczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych. Po jednorazowym podaniu doustnym średni T_0,5 w fazie końcowej wynosi 5,8 dnia (zakres 2,8-10,2 dnia). Stan stacjonarny osiągany jest po ok. 1 mies. Enzalutamid podawany codziennie, doustnie kumuluje się ok. 8,3-krotnie w porównaniu do pojedynczej dawki. C_max enzalutamidu obserwuje się 1-2 h po podaniu. Wartość absorpcji enzalutamidu po podaniu doustnym określono na przynajmniej 84,2%. Enzalutamid i jego aktywny metabolit mogą przenikać przez barierę krew-mózg. Enzalutamid wiążę się w 97-98% z białkami osocza, głównie albuminami. Aktywny metabolit wiąże się w 95% z białkami osocza. Enzalutamid jest w znacznym stopniu metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-desmetyloenzalutamid (aktywny metabolit) oraz pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny metabolit). Enzalutamid jest metabolizowany z udziałem cytochromu CYP2C8 i w mniejszym stopniu cytochromu CYP3A4/5. Obydwa odgrywają rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu. Lek wydalany jest w 71% w moczu (głównie w postaci nieaktywnego metabolitu, ze śladowymi ilościami enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu), 13,6% - w kale (0,39% dawki w postaci niezmienionego enzalutamidu).

Wskazania

Xtandi - Monoterapia lub w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej. W połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (mHSPC) u dorosłych mężczyzn. Leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn. Leczenie CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana. Leczenie CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby.

Przeciwwskazania

Xtandi - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę.

Dawkowanie

Xtandi - Doustnie. Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dorośli mężczyźni: 160 mg w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów z CRPC lub mHSPC niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon lutenizujący (LHRH). Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni enzalutamidem z analogiem LRHR lub bez analogu LRHR. W przypadku pacjentów otrzymujących enzalutamid z lub bez analogu LRHR leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (<0,2 ng/ml) po 36 tyg. terapii. Leczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥2,0 ng/ml u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥5,0 ng/ml u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥0,2 ng/ml) po 36 tyg. terapii. W przypadku nieprzyjęcia leku o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia, przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie leku na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤2. Następnie należy wznowić stosowanie leku w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8. Jeśli jest to możliwe, należy unikać takiego połączenia. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie T_0,5 enzalutamidu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek. Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn. Sposób podania. Kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletek nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

Interakcje z innymi lekami

Xtandi - CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę. CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu oraz inhibitorów CYP3A4, induktorów CYP3A4 lub induktorów (np. ryfampicyna) CYP2C8. Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi lekami, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs). Mogą być również indukowane niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1). Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC preparat (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m² podawane we wlewie co 3 tyg.). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12%, a C_max zmniejszyło się o 4%. Można spodziewać się interakcji z niektórymi lekami, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych leków w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z leków, które mogą mieć na to wpływ: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol), antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina), leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel), leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel), leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy), leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol), ß-blokery (np. bisoprolol, propranolol), blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil), glikozydy nasercowe (np. digoksyna), kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon), leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir), leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem), statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna), hormony tarczycy (np. lewotyroksyna), leki immunosupresyjne (np. takrolimus), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol). Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem ok. 1 mies. od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących leki będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie 1. mies. leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. Ze względu na długi T_0,5 enzalutamidu (5,8 dnia), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania leków będących substratami CYP2C8 (np. pioglitazon) lub CYP1A2 (np. kofeina). Enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. Obserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartości AUC i C_max digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność jeśli jednocześnie z enzalutamidem stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatran, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie po przyjmowaniu enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg przez co najmniej 55 dni). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość C_max zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP. Nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z preparatami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) leków przeciwarytmicznych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid.

Ciąża

Xtandi - Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę. Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent w trakcie leczenia oraz przez 3 mies. po jego zakończeniu podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 mies. po jego zakończeniu podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa.

Skutki uboczne

Xtandi - Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie, złamania, astenia, zmęczenie, upadek. Często: lęk, ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych, choroba niedokrwienna serca, ginekomastia, ból brodawki sutkowej (enzalutamid w monoterapii), tkliwość piersi (enzalutamid w monoterapii), suchość skóry, świąd. Niezbyt często: leukopenia, neutropenia, omamy wzrokowe, napady drgawkowe (obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Częstość nieznana: trombocytopenia, obrzęk twarzy, obrzęk języka, obrzęk warg, obrzęk gardła, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, wydłużenie odstępu QT, nudności, wymioty, biegunka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka, ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców.

Środki ostrożności

Xtandi - Stosowanie enzalutamidu powiązano z występowaniem napadów drgawkowych; decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie. U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie - nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania preparatu. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych enzalutamidem zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%). Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych leków; wprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych leków. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z lekami, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników, jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych leków w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny. Jeżeli enzalutamid jest stosowany jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol) należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie T_0,5 enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Można przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów może się zwiększyć. Choroby układu krążenia. Należy wziąć pod uwagę, przepisując preparat, ze z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 mies.) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 mies.), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA, z wyjątkiem przypadków gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosiła ≥45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT. U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem stosowania preparatu należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Stosowanie w czasie chemioterapii. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczność preparatu w czasie chemioterapii. Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu, jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W momencie przepisywania, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne. Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła. Lek w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka. Wyniki badania klinicznego sugerują, że enzalutamid w monoterapii i w połączneiu z leczeniam deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka. Enzalutamid w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia z wyjątkiem sytuacji gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem. Substancje pomocnicze. Kapsułki zawierają sorbitol (57,8 mg/kaps.). Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

Producent

Astellas Pharma Europe