Spis treści:
1. Symcloza - działanie
2. Symcloza - wskazania
3. Symcloza - przeciwwskazania
4. Symcloza - dawkowanie
5. Symcloza - interakcje z innymi lekami
6. Symcloza - ciąża
7. Symcloza - skutki uboczne
8. Symcloza - środki ostrożności
9. Symcloza - producent

Działanie

Symcloza - Lek przeciwpsychotyczny. W badaniach farmakologicznych nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowych zachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniem blokującym receptory dopaminowe D₁, D₂, D₃ i D₅, jednak wykazuje silne działanie wobec receptora D₄. Klozapina wykazuje silne działanie α-adrenolityczne, przeciwcholinergiczne, przeciwhistaminowe oraz działanie hamujące reakcję pobudzenia. Ma również właściwości przeciwserotoninergiczne. W warunkach klinicznych klozapina powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanie przeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie innymi lekami. W takich przypadkach klozapina okazała się skuteczna w łagodzeniu zarówno pozytywnych jak i negatywnych objawów schizofrenii, głównie w krótkoterminowych próbach klinicznych. W porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi klozapina powoduje mniej objawów pozapiramidowych, takich jak ostra dystonia, objawy parkinsonowskie i akatyzja oraz nie powoduje lub powoduje niewielkie zwiększenie stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć takich działań niepożądanych jak ginekomastia, brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja. Po podaniu doustnym wchłania się w 90-95%. Podlega umiarkowanemu metabolizmowi pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność wynosi 50-60%. Z białkami osocza wiąże się w 95%. W stanie stacjonarnym, w przypadku dawkowania 2 razy na dobę, C_max we krwi osiągane są po ok. 2,1 h (zakres: 0,4-4,2 h). Klozapina przed wydaleniem jest niemal całkowicie metabolizowana przez CYP1A2 i CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C19 i CYP2D6. Z głównych metabolitów, czynny jest jedynie metabolit demetylowy. Jego działanie farmakologiczne przypomina działanie klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej. Eliminacja leku przebiega dwufazowo, a średni T_0,5 w fazie końcowej wynosi 12 h (zakres: 6-26 h). Po podawaniu pojedynczych dawek wynoszących 75 mg, średni T_0,5 w fazie końcowej wynosił 7,9 h; okres ten wydłużył się do 14,2 h po osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu dawek 75 mg codziennie przez 7 dni. W moczu i kale stwierdza się zaledwie śladowe ilości leku w postaci niezmienionej, ok. 50% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% - z kałem.

Wskazania

Symcloza - Schizofrenia oporna na leczenie. Lek jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz pacjentów ze schizofrenią, u których po zastosowaniu innych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych, występują ciężkie, niepoddające się leczeniu neurologiczne działania niepożądane. Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo zastosowania przynajmniej dwóch różnych leków przeciwpsychotycznych, w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych we właściwych dawkach oraz przez odpowiedni czas. Psychoza w przebiegu choroby Parkinsona. Lek jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

Przeciwwskazania

Symcloza - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań krwi. Granulocytopenia/agranulocytoza w wywiadzie, wywołane przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji (z wyjątkiem granulocytopenii/agranulocytozy związanej z wcześniej stosowaną chemioterapią). Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie. Zaburzenia czynności szpiku kostnego. Niekontrolowana padaczka. Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami, stany śpiączki. Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny. Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby. Porażenna niedrożność jelita. Leczenia klozapiną nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem wywołania agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych w postaci depot.

Dawkowanie

Symcloza - Doustnie. Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i sedacji konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanie schematów dawkowania dawkami podzielonymi. Stosowanie leku można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u których WBC ≥3500/mm³ (3,5x10⁹/l) a liczba ANC ≥2000/mm³ (2,0x10⁹/l) wg standardowych norm. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z klozapiną, takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Zamiana leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi na leczenie klozapiną. Zasadniczo nie zaleca się podawania klozapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jeśli istnieje potrzeba podania klozapiny pacjentom przyjmującym doustne leki przeciwpsychotyczne, zaleca się, by najpierw przerwać leczenie tymi lekami poprzez stopniowe zmniejszanie dawek. Schizofrenia oporna na leczenie. Rozpoczynanie leczenia. 12,5 mg raz lub 2 razy na dobę w pierwszej dobie leczenia, a następnie 25 mg raz lub 2 razy na dobę w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji leku, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskać docelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tyg. Następnie w razie potrzeby, dawkę dobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub najlepiej, co tydzień. Zakres dawek terapeutycznych. U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi po podaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należy podawać wieczorem przed snem. Dawka maksymalna. U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może być konieczne podanie większych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg jednorazowo) do uzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych (zwłaszcza napadów drgawkowych), obserwowanych po dawkach większych niż 450 mg na dobę. Dawka podtrzymująca. Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczne leczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszanie dawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 mies. Jeśli dawka dobowa nie jest większa niż 200 mg, lek można podawać raz na dobę, wieczorem. Zakończenie leczenia. Przed planowanym zakończeniem leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w okresie 1 do 2 tyg. W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należy uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia reakcji związanych z przerwaniem leczenia. Wznowienie leczenia. Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki upłynęło więcej niż 2 dni, leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub 2 razy na dobę w pierwszej dobie. Jeśli dawka ta będzie dobrze tolerowana, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentów przyjmujących klozapinę po raz pierwszy, zwiększanie dawki do uzyskania poziomu terapeutycznego. Jednakże u tych pacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lub czynności oddechowej, jednak następnie udało się u nich ustalić dawkę terapeutyczną, ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona. Rozpoczynanie leczenia. Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, aby uzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tyg. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobową raz na dobę, wieczorem. Zakres dawek terapeutycznych. Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez co najmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę można zwiększać o 12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność. Dawka maksymalna. Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna dawka nie może być większa niż 100 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpią: niedociśnienie ortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należy kontrolować ciśnienie krwi. Dawka podtrzymująca. Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tyg., możliwe jest zwiększenie dawki leków stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest to wskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawów psychotycznych, można zwiększyć dawkę klozapiny o 12,5 mg na tydzień do dawki maksymalnej 100 mg na dobę, podawanej raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Zakończenie leczenia. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tyg. (najlepiej dwóch). W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy, należy natychmiast przerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważ objawy mogą szybko powrócić. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować lek z zachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność GGN) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby, związaną z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępującą choroba wątroby, niewydolnością wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone - nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczenie należy rozpoczynać od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo w pierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę. Sposób podania. Tabletkę 25 mg i tabletkę 100 mg można podzielić na równe dawki. W przypadku tabletki 200 mg linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

Interakcje z innymi lekami

Symcloza - Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania. Klozapiny nie wolno stosować jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym na szpik kostny [(np. karbamazepina, chloramfenikol), sulfonamidy (np. kotrymoksazol), leki przeciwbólowe pochodne pyrazolonu (np. fenylbutazon), penicylamina, środki cytotoksyczne)]. Nie wolno stosować jednocześnie z klozapiną długo działających leków przeciwpsychotycznych w postaci depot (mogących mieć działanie mielosupresyjne), ponieważ w razie konieczności, np. w przypadku neutropenii, nie można ich szybko usunąć z organizmu. Nie należy spożywać alkoholu jednocześnie z klozapiną, ze względu na możliwe nasilenie działania uspokajającego. Połączenia wymagające środków ostrożności (w tym modyfikacji dawkowania). Klozapina może nasilać ośrodkowe działania leków hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy klozapina stosowana jest jednocześnie z innymi lekami działającymi na OUN. Zaleca się szczególną ostrożność, gdy leczenie klozapiną rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. Pacjentów tych może dotyczyć zwiększone ryzyko zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania. Nie jest jasne, czy zapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania. Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczna jest ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji o działaniu antycholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującym czynność układu oddechowego. Przy jednoczesnym stosowaniu leków antycholinergicznych należy obserwować pacjentów w celu wykrycia przeciwcholinergicznych działań niepożądanych (np. zaparcia) zwłaszcza, gdy leki te są stosowane w celu ograniczenia nadmiernego wydzielania śliny. Klozapina może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych, ze względu na działanie antagonistyczne względem układu współczulnego - zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia niedociśnienia zwłaszcza w okresie początkowego ustalania dawki. Ze względu na działanie adrenolityczne, klozapina może zmniejszać efekt podnoszenia ciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościach α-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny. Jednoczesne podawanie substancji hamujących działanie niektórych izoenzymów cytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować konieczność zmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie w przypadku inhibitorów CYP1A2, takich jak kofeina, perazyna oraz selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP2D6 i dlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniej prawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami CYP3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, cymetydyna, erytromycyna i inhibitory proteazy, jednakże istnieją doniesienia o ich występowaniu. Hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym skojarzenie estrogenu i progesteronu lub tylko progesteron) są inhibitorami CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Z tego względu rozpoczęcie bądź przerwanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, może wymagać dostosowania dawki klozapiny indywidualnie dla każdej pacjentki. Ze względu na to, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejsza się o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może być konieczna modyfikacja dawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. Po nagłym przerwaniu palenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może się zwiększyć, co prowadzi do nasilenia jej działań niepożądanych. Zgłaszano przypadki interakcji między cytalopramem i klozapiną, które mogą powodować zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z klozapiną. Podłoże tej interakcji nie zostało w pełni wyjaśnione. Jednoczesne przyjmowanie substancji pobudzających działanie enzymów cytochromu P450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co zmniejsza skuteczność leku. Substancje pobudzające enzymy cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcje z klozapiną to np. karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względu na swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP1A2, takie jak omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapiny z tymi substancjami należy wziąć pod uwagę prawdopodobne zmniejszenie skuteczności klozapiny. Dodanie fenytoiny do schematu leczenia klozapiną może spowodować zmniejszenie stężenia klozapiny w osoczu. W razie konieczności podania fenytoiny, pacjent powinien być ściśle monitorowany w celu wykrycia zaostrzenia lub nawrotu objawów psychotycznych. Jednoczesne stosowanie litu lub innych środków wpływających na OUN może zwiększać ryzyko rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego - pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów podmiotowych lub przedmiotowych ZZN. Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bez padaczki w wywiadzie oraz pojedynczych przypadkach majaczenia, gdy klozapinę podawano z kwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony. Zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne substancje będące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. Dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi fenotiazyny i lekami przeciwarytmicznymi klasy 1c, o których wiadomo, że wiążą się z CYP2D6. Należy ostrożnie stosować klozapinę z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej. Klozapina może spowodować zwiększenie osoczowego stężenia leków wiążących się w dużym stopniu z białkami (np. warfaryna i digoksyna), ze względu na wyparcie ich z miejsc wiązania z białkami osocza. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z zastosowaniem tych leków, a dawkę leków wiążących się z białkami należy w razie konieczności zmodyfikować.

Ciąża

Symcloza - Należy zachować ostrożność przepisując klozapinę kobiecie w okresie ciąży. W wyniku zamiany leczenia innym lekiem przeciwpsychotycznym na leczenie klozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy.  U noworodków matek przyjmujących leki lecznicze przeciwpsychotyczne (w tym klozapinę) w III trymestrze ciąży istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawów z odstawienia, które mogą różnić się nasileniem i czasem utrzymywania się po porodzie. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i trudności w karmieniu u tych noworodków. W związku z tym, noworodki należy starannie monitorować. Badania na zwierzętach wskazują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmione piersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące lek nie powinny karmić piersią. Ograniczone dane dotyczące wpływu klozapiny na płodność u ludzi są niejednoznaczne. U samców i samic szczurów klozapina podawana w dawce do 40 mg/kg mc., co odpowiada dawce dla ludzi 6,4 mg/kg mc. lub ok. 1/3 maksymalnej dopuszczalnej dawki dla osoby dorosłej, nie miała wpływu na płodność.

Skutki uboczne

Symcloza - Bardzo często: senność, sedacja, zawroty głowy, tachykardia, zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny. Często: leukopenia, neutropenia, eozynofilia, leukocytoza, zwiększenie masy ciała, dyzartia, napady padaczkowe, drgawki, drgawki miokloniczne, objawy pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy, nieostre widzenie, zmiany w EKG, omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie, nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, łagodna hipertermia, zaburzenia wydzielania potu lub regulacji temperatury ciała, gorączka, uczucie zmęczenia. Niezbyt często: agranulocytoza, dystymia, złośliwy zespół neuroleptyczny. Rzadko: niedokrwistość, cukrzyca, zaburzenia tolerancji glukozy, pobudzenie, niepokój ruchowy, splątanie, majaczenie, zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, zakrzepica z zatorowością, aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych (może być śmiertelne), dysfagia, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zwiększona aktywność CPK. Bardzo rzadko: małopłytkowość, nadpłytkowość, śpiączka hiperosmolarna, kwasica ketonowa, ciężka hiperglikemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsywne, kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca, depresja oddechowa, zatrzymanie czynności oddechowej, niedrożność jelit, porażenna niedrożność jelit, powstawanie kamieni kałowych, powiększenie ślinianek przyusznych, piorunująca martwica wątroby, odczyny skórne, śródmiąższowe zapalenie nerek, priapizm, nagły zgon o niewyjaśnionej przyczynie. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy, zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu), zmiany w EEG, pleurothotonus (niekontrolowane wyginanie ciała w jedną stronę), zawał mięśnia sercowego (może być śmiertelny), ból w klatce piersiowej, dusznica bolesna, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, upośledzenie drożności nosa, biegunka, uczucie dyskomfortu w podbrzuszu, zgaga, niestrawność, zapalenie jelita grubego, stłuszczenie wątroby, martwica wątroby, hepatotoksyczność, zwłóknienie wątroby, marskość wątroby, zaburzenia czynności wątroby (w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie jak uszkodzenie wątroby: uszkodzenie komórek wątroby, cholestaza lub jedno i drugie), niewydolność wątroby (może zakończyć się zgonem lub przeszczepieniem wątroby), zaburzenia pigmentacji, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból mięśni, układowy toczeń rumieniowaty, niewydolność nerek, moczenie nocne, zespół odstawienia u noworodka, wytrysk wsteczny. Obserwowano bardzo rzadkie przypadki częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z częstoskurczem komorowym typu torsades de pointes, chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku. W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem.

Środki ostrożności

Symcloza - Agranulocytoza. Lek może powodować agranulocytozę. Zastosowanie leku należy ograniczyć do pacjentów: ze schizofrenią, którzy nie odpowiadają na leczenie lub leczenie lekami przeciwpsychotycznymi jest przez nich źle tolerowane, lub pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona w przypadku, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne; u których liczba leukocytów krwi w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa (liczba białych krwinek we krwi ≥ 3500/mm³ (≥3,5x10⁹/l), i ANC ≥2000/mm³ (≥2,0×10⁹/l)) oraz pacjentów, u których można dokonywać regularnych oznaczeń liczby białych krwinek we krwi (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) wg następującego schematu: co tydzień w pierwszych 18 tyg. leczenia i co najmniej raz na 4 tyg. w dalszym okresie, przez cały czas trwania leczenia. Monitorowanie WBC i ANC należy kontynuować przez cały czas leczenia i przez 4 tyg. po całkowitym zaprzestaniu stosowania leku. Lek należy wydawać pacjentom pod ścisłą kontrolą medyczną, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na lek na okres dłuższy niż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi. Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) lub wartość ANC będzie mniejsza niż 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) w jakimkolwiek momencie leczenia, konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania klozapiny. Pacjenci, u których leczenie klozapiną przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie powinni ponownie przyjmować leku. Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu lek o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom przepisującym lek zaleca się przechowywanie wszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować klozapinę wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci ci powinni być skonsultowani przez hematologa. Leczenie klozapiną należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem. Monitorowanie WBC i ANC. W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia klozapiną należy oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram, aby upewnić się, że lek zostanie przepisany wyłącznie pacjentom z prawidłowymi wartościami leukocytów i ANC. Po rozpoczęciu leczenia, liczbę leukocytów oraz całkowitą liczbę neutrofili należy kontrolować w odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tyg. oraz co najmniej raz na 4 tyg. w późniejszym okresie. Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tyg. po całkowitym jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników. Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu lek o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych infekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram. Małe wartości WBC i ANC. Jeśli podczas leczenia liczba leukocytów zmniejszy się do wartości pomiędzy 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) i 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) i 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), pacjent powinien zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej 2 razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości WBC i ANC odpowiednio co najmniej w stałym zakresie 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/l) oraz 1500-2000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/l). Jeśli podczas leczenia liczba leukocytów będzie mniejsza niż 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) lub całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczać liczbę leukocytów i wykonywać leukogram, a pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie leku należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników. Po zaprzestaniu podawania leku konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych. Jeśli po zaprzestaniu podawania leku obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog. Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych. Pacjentom, u których leczenie klozapiną przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili, nie należy ponownie podawać leku. Lekarzom przepisującym klozapinę zaleca się przechowywanie wszystkich wyników badań krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku tym pacjentom. Przerwanie leczenia z innych przyczyn. U pacjentów, którzy przyjmowali lek przez ponad 18 tyg. i przerwali leczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tyg., należy co tydzień kontrolować wartości WBC i ANC przez kolejne 6 tyg. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne, można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tyg. Jeśli leczenie klozapiną przerwano na 4 tyg. lub dłużej, cotygodniowe monitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tyg. leczenia, a dawkę należy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania. Eozynofilia. W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania leku, jeśli liczba eozynofili zwiększy się powyżej 3000/mm³ (3,0x10⁹/l); leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm³ (1,0x10⁹/l). Małopłytkowość. W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia klozapiną, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 50 000/mm³ (50x10⁹/l). Zaburzenia sercowo-naczyniowe. W czasie leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych, a także w trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Z tego względu, leczenie klozapiną należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i pozycji leżącej na plecach. Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, ale nie tylko, w pierwszych 2 mies. leczenia. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 mies. leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji, gdy podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię, należy niezwłocznie przerwać leczenie klozapiną, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa. Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować leku. Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc. Ze względu na ryzyko naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. Stosowanie leku może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i w trakcie leczenia klozapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne. Napady padaczkowe. Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia klozapiną, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i, w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe. Działanie przeciwcholinergiczne. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości antycholinergiczne leku miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych i porażennej niedrożności jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza o właściwościach antycholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia. Gorączka. Podczas leczenia klozapiną może przemijająco wystąpić podwyższona temperatura ciała, powyżej 38st.C, przy czym największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tyg. leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Zmiany metabolizmu. Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne. U pacjentów leczonych klozapiną zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę. Zaleca się także kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów (obserwowano zwiększenie masy ciała). Efekt z odbicia, objawy po przerwaniu leczenia. W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, ból głowy, nudności, wymioty i biegunka. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować lek, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia klozapiną wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność GGN) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami. Podczas leczenia może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na antycholinergiczne działania leku, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia. Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana. Klozapina nie jest zatwierdzona w leczeniu zaburzeń zachowania związanych z otępieniem. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Producent

Symphar