Azathioprine VIS

Spis treści:
1. Azathioprine VIS - działanie
2. Azathioprine VIS - wskazania
3. Azathioprine VIS - przeciwwskazania
4. Azathioprine VIS - dawkowanie
5. Azathioprine VIS - interakcje z innymi lekami
6. Azathioprine VIS - ciąża
7. Azathioprine VIS - skutki uboczne
8. Azathioprine VIS - środki ostrożności
9. Azathioprine VIS - producent

Działanie

Azathioprine VIS - Lek immunosupresyjny - pochodna imidazolowa 6-merkaptopuryny. Mechanizm działania: uwalnianie 6-merkaptopuryny, która jest antymetabolitem puryn; ewentualne blokowanie grup –SH przez alkilację; hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych na wielu etapach, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w wyznaczaniu i nasilaniu odpowiedzi immunologicznej; uszkodzenie kwasu deoksyrybonukleinowego przez wbudowanie w cząsteczkę DNA tioanalogów puryn. Ze względu na mechanizm działania, efekty terapeutyczne azatiopryny mogą wystąpić z opóźnieniem, po tygodniach lub miesiącach leczenia. Azatiopryna jest prolekiem. In vivo jest szybko przekształcana nieenzymatycznie do pochodnych imidazolowych, wykazujących pewien efekt immunosupresyjny. Główny metabolit stanowi 6-merkaptopuryna, która jest enzymatycznie przekształcana do 6-thioguaniny, wewnątrzkomórkowego związku najistotniejszego dla efektu klinicznego. Na szybkość przemian wpływają różnice osobnicze w aktywności enzymów.

Wskazania

Azathioprine VIS - Lek stosowany jest w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zazwyczaj kortykosteroidami). W chorobach o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, pęcherzyca zwyczajna - piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła oporna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby. Azatioprynę stosuje się, gdy: a) choroby te są oporne na kortykosteroidy, b) kortykosteroidy są przeciwwskazane, lub c) konieczne byłoby leczenie kortykosteroidami w dawkach powodujących ciężkie działania niepożądane. U pacjentów, u których występują działania niepożądane, azatioprynę stosuje się w celu zmniejszenia dawek podtrzymujących steroidów. Działania terapeutyczne wystąpić mogą po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia. Leczenie umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang. IBD, jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Po przeszczepieniu narządów takich jak: nerki, serce i wątroba. Preparat stosuje się, aby wydłużyć czas przeżycia przeszczepianych narządów oraz w celu zmniejszenia dawek kortykosteroidów niezbędnych po przeszczepieniu nerek.

Przeciwwskazania

Azathioprine VIS - Nadwrażliwość na azatioprynę, 6-merkaptopurynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Osoby nadwrażliwe na 6-merkaptopurynę mogą być również nadwrażliwe na azatioprynę. Leukopenia. Mała aktywność metylotransferazy tiopurynowej (TPMT). Ciąża i okres karmienia piersią.

Dawkowanie

Azathioprine VIS - Doustnie. Dawkowanie w przeszczepach u dorosłych i dzieci: dawka dobowa może być podana jednorazowo. Wielkość dawki należy dobierać indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta i parametrów czynności szpiku kostnego (bez niebezpiecznego obniżenia liczby krwinek białych i płytek). Należy pamiętać o różnicach indywidualnych i występowaniu nadwrażliwości na lek u ok. 0,3% populacji. W 1. dniu po przeszczepieniu narządu podaje się 5 mg/kg mc. na dobę azatiopryny, następnie dawkę podtrzymującą 1-4 mg/kg mc. na dobę. Dawkę tę należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji hematologicznej. Ze względu na zagrożenie odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić dożywotnio, nawet jeśli wymagane są małe dawki leku. Dawkowanie w innych wskazaniach u dorosłych i dzieci: dawka dobowa wynosi 1-3 mg/kg mc. Po uzyskaniu wyraźnego efektu klinicznego, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do możliwie najmniejszej skutecznej. Dawka może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc. Jeśli po 3 mies. leczenia stan pacjenta się nie poprawia, należy rozważyć odstawienie leku. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 mies. a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 mies. leczenia. Szczególne grupy pacjentów. U osób w podeszłym wieku zaleca się podawanie mniejszych dawek, mieszczących się w dolnym zakresie zalecanego dawkowania. Dla osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego lek trzeba podawać przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy. Szczególną ostrożność należy zachować w razie kojarzenia azatiopryny z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania, takimi jak: steroidy, cyklosporyna czy globulina antytymocytowa (ATG). Czasami, zwłaszcza po zastosowaniu leku w większych dawkach, u osób leczonych występują nudności, wymioty lub jadłowstręt. Objawy te można zmniejszyć przez podanie leku w podzielonych dawkach i po posiłku. Pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych dawek zalecanych (1 mg/kg mc. na dobę) i kontrolę czynności układu krwiotwórczego. W razie wystąpienia objawów uszkodzenia układu krwiotwórczego (zakażenia, wybroczyny o nieznanej przyczynie, krwawienia lub inne objawy zahamowania czynności szpiku kostnego) lub wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki leku. U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopriny (6-merkaptopuryny) należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Sposób podania. Lek stosować po posiłku, popijając wodą. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Interakcje z innymi lekami

Azathioprine VIS - Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujacych środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azathiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące. Azatiopryna osłabia działanie leków zwiotczających, takich jak tubokuraryna i pankuronium, nasila natomiast działanie sukcynylocholiny. Osłabia działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny). Nasila działanie innych leków hamujących czynność szpiku, np. penicylaminy - należy unikać jednoczesnego ich stosowania. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące poważnych zaburzeń hematologicznych w wyniku interakcji azatiopryny z kotrimoksazolem. Zaburzenia hematologiczne mogą wystąpić podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i kaptoprylu. Jednoczesne podawanie azatiopryny, cymetydyny oraz indometacyny może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych. Działanie azatiopryny może być osłabione przez podanie cysteiny i cytarabiny. Objawy toksyczności mogą być też zwiększone podczas równoczesnego podawania soli złota i leków przeciwmalarycznych. Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co powoduje zmniejszenie konwersji aktywnego biologicznie kwasu 6-tioinozynowego do nieaktywnego biologicznie kwasu 6-tiomoczowego. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną, dawkę 6-merkaptopuryny oraz azatiopryny należy zmniejszyć do 1/4 dawki początkowej. U pacjentów leczonych jednocześnie azatiopryną i allopurynolem zgłaszano przypadki zgonów. Zgodnie z danymi nieklinicznymi inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać czas działania azatiopryny, co może prowadzić do nadmiernego hamowania czynności szpiku kostnego. Nie zaleca się ich jednoczesnego podawania, ponieważ dane pozwalające określić odpowiednie zmniejszenie dawki azatiopryną są niewystarczające. Aminosalicylany (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) mogą nasilać działanie azatiopryny. Podczas stosowania azatiopryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionkę zawierającą zabite drobnoustroje, np. przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby B.

Ciąża

Azathioprine VIS - Ze względu na prawdopodobne właściwości teratogenne preparatu nie należy stosować w czasie ciąży. Stosowanie leku w ciąży jest dopuszczalne jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne dla zdrowia matki, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową. Wczesne rozpoznanie i przerwanie stosowania azatiopryny może zminimalizować wpływ na płód. Jeśli potwierdzono cholestazę ciążową należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki i wpływu na płód. W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Skutki uboczne

Azathioprine VIS - Często: reakcje nadwrażliwości (gorączka, bóle mięśni i stawów), spadki ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca, nudności, wymioty i jadłowstręt (zwłaszcza po większych dawkach), zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby (zwykle przemijały po odstawieniu leku, objawy te mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości), uszkodzenie wątroby stanowiące zagrożenie życia pacjenta (w związku z długotrwałym stosowaniem leku, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów; zmiany histologiczne obejmowały: poszerzenie zatok naczyniowych, plamicę wątrobową, zarastanie naczyń wątrobowych i regeneracyjny przerost guzkowy; w niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało, tymczasowe lub trwałe, ustąpienie objawów i poprawę histopatologicznego obrazu wątroby). Niezbyt często: rumień guzowaty, biegunka (w tym u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelit przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku), zakażenia bakteryjne i wirusowe, zakażenia związane z neutropenią. Rzadko: zwiększona podatność na zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze (szczególnie w obrębie dróg oddechowych), reakcje nadwrażliwości (wysypka, wykwity skórne), nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne), mięsaki (Kaposiego i inne), rak szyjki macicy in situ. Bardzo rzadko: zapalenie naczyń, przypadki śmiertelne (inne ciężkie choroby występujące jednocześnie przyczyniły się do zgonu pacjenta), łysienie (w wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia z zastosowaniem mniejszej dawki leku), u pacjentów po przeszczepach narządów przypadki ciężkich powikłań (w tym zapalenia okrężnicy, zapalenia uchyłków i perforacji jelita), zapalenie trzustki (szczególnie po przeszczepieniu nerek oraz u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita), odwracalne śródmiąższowe, polekowe zapalenie płuc. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (złe samopoczucie, zawroty głowy, dreszcze, świąd skóry), pelagra, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), drżenie, zapalenie ślinianki, ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta), nadciśnienie wrotne nie związane z marskością wątroby, choroby naczyń wrotnych i zatokowych. Stosowanie azatiopryny może wiązać się z zależnym od dawki, zwykle odwracalnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego, najczęściej objawiającym się leukopenią, ale czasami także niedokrwistością i małopłytkowością, a rzadziej agranulozytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Występują one zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do mielotoksyczności, takich jak pacjenci z niedoborem enzymu TPMT i niewydolnością nerek lub wątroby, a także u pacjentów, u których nie udało się zmniejszyć dawki azatiopryny podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem. W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny lub zmniejszenie dawki do połowy powodowało ustąpienie objawów. W razie wystąpienia nadwrażliwości na azatioprynę należy rozważyć odstawienie leku. Po pierwszym podaniu u nielicznych pacjentów mogą wystąpić nudności, można temu zapobiec, podając lek po posiłkach. Po podaniu azatiopryny opisywano sporadyczne występowanie kilku różnych zespołów klinicznych, które wydają się być idiosynkratycznymi objawami nadwrażliwości. Objawami klinicznymi są: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, wykwity skórne, rumień guzowaty, zapalenie naczyń krwionośnych, bóle mięśni, bóle stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i cholestaza. U pacjentów długotrwale leczonych lekami immunosupresyjnymi częściej stwierdza się choroby nowotworowe - dotyczy to głównie pacjentów po przeszczepieniu narządów, którzy długo otrzymywali skojarzone leczenie immunosupresyjne, zawierające azatioprynę.

Środki ostrożności

Azathioprine VIS - Monitorowanie. Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne. W trakcie stosowania leku należy rutynowo wykonywać badania czynności wątroby oraz obrazu morfologicznego krwi. W pierwszych 8 tyg. stosowania leku, badanie krwi należy przeprowadzać co najmniej raz na tydzień, a nawet częściej, jeśli stosuje się duże dawki leku oraz w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, oznaczając elementy morfotyczne raz na miesiąc, a następnie przynajmniej raz na 3 mies. W razie zmniejszenia liczby leukocytów i (lub) płytek krwi poniżej granicy normy lub w razie wystąpienia innych działań niepożądanych, tj. zakażenia, krwawienia, należy zmniejszyć dawkę azatiopryny. U pacjentów z niewydolnością wątroby, z wcześniej stwierdzoną chorobą wątroby lub otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leczenie należy zachować ostrożność i systematycznie wykonywać pełne badanie ilościowe krwi oraz badania czynnościowe wątroby. Zgłaszano przypadki nadciśnienia wrotnego, nie będące następstwem marskości wątroby i (lub) choroby naczyń wrotnych i zatokowych. Wczesne objawy kliniczne obejmują nieprawidłowe wartości aktywności enzymów wątrobowych, łagodną żółtaczkę, trombocytopenię i splenomegalię. Należy poinformować pacjenta o objawach uszkodzenia wątroby i zalecić mu natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Niedobór metylotransferazy tiopuryny (TPMT). U osób z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) w szpiku, może dochodzić do nasilonej mielosupresji (zahamowania czynności szpiku), którą potęguje jednoczesne stosowanie azatiopryny z olsalazyną, mesalazyną lub sulfosalazyną. Zespół Lescha-Nyhana. Azatiopryna wykazuje niepełną skuteczność terapeutyczną u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Zaburzony metabolizm leku u tych osób ogranicza jego działanie farmakologiczne - nie zaleca się stosowania azatiopryny u chorych z tym zespołem. Mutagenność z rakotwórczością lub rakotwórczość. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Zespół aktywacji makrofagów. Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Leki zwiotczające. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Analogii puryn (azatiopryna i merkaptopuryna) mogą zakłócać szlak niacyny, potencjalnie prowadząc do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłoszono przypadki pelagry podczas stosowania azatiopryny, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit. Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów z miejscową wysypką barwnikową, zapaleniem żołądka i jelit oraz rozległymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym pogorszeniem funkcji poznawczych. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie z zastosowaniem suplementacji niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). U pacjentów stosujących azatiopryną zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących azatioprynę wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zmiany stanu psychicznego, drgawki, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić diagnostykę obrazową. W przypadku rozpoznania PRES zaleca się odpowiednie leczenie nadciśnienia tętniczego i drgawek oraz niezwłoczne przerwanie stosowania azatiopryny. W większości zgłoszonych przypadków objawy ustąpiły po odstawieniu azatiopryny i zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Zakażenia. U pacjentów leczonych azatiopryną (6-merkaptopuryną) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunospresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku WZW B. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfatyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej. Pacjenci z wariantem genu NUDT15. U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi ok. 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Producent

Vis