Apixabanum Teva

Spis treści:
1. Apixabanum Teva - działanie
2. Apixabanum Teva - wskazania
3. Apixabanum Teva - przeciwwskazania
4. Apixabanum Teva - dawkowanie
5. Apixabanum Teva - interakcje z innymi lekami
6. Apixabanum Teva - ciąża
7. Apixabanum Teva - skutki uboczne
8. Apixabanum Teva - środki ostrożności
9. Apixabanum Teva - producent

Działanie

Apixabanum Teva - Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe leku w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy C_max stwierdzanym od 3 do 4 h po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie leku w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani C_max apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków. U dzieci i młodzieży apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga C_max po ok. 2 h od podania pojedynczej dawki. U dorosłych apiksaban u ludzi wiąże się z białkami osocza w ok. 87%. Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych, ok. 25% wykryto w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu przez nerki odpowiada za ok. 27% całkowitego klirensu leku. Obserwowano dodatkowo wydalanie leku odpowiednio z żółcią i bezpośrednie wydalanie drogą jelitową. T_0,5 wynosi ok. 12 h.

Wskazania

Apixabanum Teva - Dorośli. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA), wiek ≥75 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych. Ponadto tabl. 2,5 mg: zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Dzieci i młodzież. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dnia życia do wieku <18 lat.

Przeciwwskazania

Apixabanum Teva - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, istotne klinicznie krwawienie. Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operację mózgu, kręgosłupa lub operację okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzoną lub podejrzewaną obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu. Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran, eteksylat itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków.

Dawkowanie

Apixabanum Teva - Doustnie. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo - zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych: zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowane doustnie, dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy zażyć od 12 do 24 h po zabiegu chirurgicznym. Decydując o czasie podania leku w tym przedziale czasowym po zabiegu chirurgicznym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszej antykoagulacji w celu zapobiegania epizodom ŻChZZ, jak również ryzyka związane z krwawieniem pooperacyjnym. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego: zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni. Pacjenci po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu kolanowego: zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF): zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowane doustnie, dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki. U pacjentów z NVAF oraz z co najmniej dwiema z następujących cech: wiek ≥80 lat, mc. ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 µmole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP (ŻChZZ) u dorosłych. Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowanych doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni (maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg), a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg). Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 mies.) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowanych doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-mies. leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę. Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dnia życia do wieku <18 lat należy rozpoczynać po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego. Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży ważących ≥35 kg: dni 1-7: 10 mg dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg); dzień 8. i kolejne: 5 mg dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg). Lek nie jest przeznaczony dla dzieci i młodzieży o mc. <35 kg. Należy zapoznać się z ChPL leku w postaci granulatu w kapsułkach otwieranych oraz granulatu powlekanego w saszetkach. W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia. Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami. Zmiana leczenia. Zmianę leczenia z leków przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na lek Apixabanum Teva (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce. Nie należy podawać tych leków jednocześnie. Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na Apixabanum Teva. U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na Apixabanum Teva należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie leku Apixabanum Teva, gdy wartość INR wyniesie <2. Zmiana leczenia z leku Apixabanum Teva na VKA. W przypadku zmiany leczenia z leku Apixabanum Teva na VKA, Apixabanum Teva należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego podawania leku Apixabanum Teva i VKA należy oznaczyć wskaźnik INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki leku Apixabanum Teva. Jednoczesne podawanie leku Apixabanum Teva i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość wskaźnika INR wyniesie ≥2. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz w leczeniu ZŻG, ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie ma również konieczności dostosowywania dawki (chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki) w niezastawkowym migotaniu przedsionków. U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 µmole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub mc. ≤60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz powyżej). Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, mc.) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 15–29 mL/min) obowiązują następujące zalecenia: w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością; w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg dwa razy na dobę. Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z CCr <15 mL/min lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów. W oparciu o dane dotyczące stosowania u pacjentów dorosłych i ograniczone dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Lek jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Może być on stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - AlAT/AspAT >2 x GGN lub stężeniem całkowitej bilirubiny ≥1,5 x GGN wyłączano z udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów należy zachować ostrożność. Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. W zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego oraz w leczeniu ZŻG, ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP - u dorosłych nie ma potrzeby modyfikacji dawki ze względu na masę ciała, również w NVAF - nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki. Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału mc. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki ze względu na płeć. Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem. U dorosłych pacjentów z NVAF, którzy wymagają wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem jednej z metod obrazowania diagnostycznego np. echokardiografii przezprzełykowej (TEE) lub tomografii komputerowej (TK), zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania. Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiedni poziom antykoagulacji. Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek). Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie lek podawać w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie lek podawać w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 h przed wykonaniem kardiowersji. U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu leczenia apiksabanem i czasie jego trwania należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji. Doświadczenia dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i/lub poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy są ograniczone. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dnia życia do wieku <18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego leku u noworodków i w innych wskazaniach. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku u noworodków i dzieci, i młodzieży w wieku od 28 dnia życia do wieku <18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, można rozkruszyć tabletki i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać doustnie natychmiast. Można również rozkruszyć tabletki i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i podać natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Rozkruszone tabletki pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 h.

Interakcje z innymi lekami

Apixabanum Teva - Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia AUC apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego C_max apiksabanu. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem). Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu. Np. diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowanego inhibitora CYP3A4 i słabego inhibitora P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C_max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C_max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C_max apiksabanu. Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C_max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie stosowania takich leków, jednakże w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z ASA w dawce 325 mg raz na dobę. Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i aPTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii. Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i C_max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu. Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu leków przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorami P2Y12, gdyż te leki zwykle zwiększają ryzyko krwawienia. Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (np. antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te leki zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem. W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych 2 leków, średnie AUC i C_max apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało wpływu na AUC i C_max apiksabanu. W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 >45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 >20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników apiksaban nie wywierał istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu. Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban.

Ciąża

Apixabanum Teva - Nie ma danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na występowanie żadnego bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozród. Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać leczenie apiksabanem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu leku na płodność.

Skutki uboczne

Apixabanum Teva - Zapobieganie ŻChZZ u dorosłych pacjentów poddawanych operacji planowej protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Często: nedokrwistość, krwawienie, krwiak, nudności, stłuczenie. Niezbyt często: małopłytkowość, świąd, niedociśnienie tętnicze (w tym hipotonia okołozabiegowa), krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawe stolce, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie aktywności AlAT, krwiomocz, nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego, krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne. Rzadko: nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe), krwioplucie, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł, łysienie, krwawienie w obrębie mięśni. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, krwotok śródmózgowy (odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych np. udar krwotoczny mózgu lub krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy), krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwawienie w obrębie układu oddechowego, krwawienie z żylaków, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie pozaotrzewnowe, wysypka, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skórnych, nefropatia związana z antykoagulantami, krwawienie w miejscu podania leku, dodatni wynik badania na krew utajoną, krwawienie urazowe. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka. Często: niedokrwistość, krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe), krwawienie, krwiak, niedociśnienie tętnicze (w tym hipotonia okołozabiegowa), krwawienie z nosa, nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, zwiększenie aktywności GGTP, krwiomocz, stłuczenie. Niezbyt często: małopłytkowość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, świąd, krwotok śródmózgowy (odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych np. udar krwotoczny mózgu lub krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy), krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwioplucie, krwawienie z żylaków, krwawienie z jamy ustnej, krwawe stolce, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, wysypka, łysienie, nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego, krwawienie w miejscu podania leku, dodatni wynik badania na krew utajoną, krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne, krwawienie urazowe. Rzadko: krwawienie w obrębie układu oddechowego, krwawienie z odbytnicy, krwawienie pozaotrzewnowe, krwawienie w obrębie mięśni. Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń skórnych, nefropatia związana z antykoagulantami. Leczenia ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów dorosłych. Często: niedokrwistość, małopłytkowość, krwawienie, krwiak, krwawienie z nosa, nudności, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie aktywności AlAT, wysypka, krwiomocz, nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego, stłuczenie. Niezbyt często: nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja, świąd, krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe), niedociśnienie tętnicze (w tym hipotonia okołozabiegowa), krwioplucie, krwawienie z żylaków, krwawe stolce, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, łysienie, krwawienie w obrębie, krwawienie w miejscu podania leku, dodatni wynik badania na krew utajoną, krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne, krwawienie urazowe. Rzadko: krwotok śródmózgowy (odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych np. udar krwotoczny mózgu lub krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy), krwawienie w obrębie układu oddechowego. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwawienie pozaotrzewnowe, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skórnych, nefropatia związana z antykoagulantami. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dnia życia do wieku <18 lat. Bardzo często: krwawienie z nosa, nieprawidłowe krwawienie z pochwy, krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego (obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy). Często: niedokrwistość, małopłytkowość, nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja (obejmuje reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość), świąd, krwawienie, krwiak, niedociśnienie tętnicze (w tym hipotonia okołozabiegowa), nudności, krwawe stolce, krwawienie z odbytnicy, krwawienie z dziąseł, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, wysypka, łysienie, krwiomocz, stłuczenie, krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego i krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek (w tym krwiak w miejscu nacięcia tkanek), krwawienie śródoperacyjne. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, krwotok śródmózgowy (odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub wewnątrzrdzeniowych np. udar krwotoczny mózgu lub krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwotok dokomorowy lub krwotok podtwardówkowy), krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe), krwawienie wewnątrzbrzuszne, krwioplucie, krwawienie w obrębie układu oddechowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z żylaków, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie pozaotrzewnowe, zwiększenie aktywności GGTP, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skórnych, krwawienie w obrębie mięśni, nefropatia związana z antykoagulantami, krwawienie w miejscu podania leku, dodatni wynik badania na krew utajoną, krwawienie urazowe.

Środki ostrożności

Apixabanum Teva - Należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu. Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na lek, kalibrowany, ilościowy test anty-czynnik Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie oraz nagły zabieg chirurgiczny. Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet α) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (patrz ChPL zawierającego andeksanet α). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali apiksaban. Interakcje z innymi lekami wpływającymi na hemostazę. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie SSRI lub SNRI, lub NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy. Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem. U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego wg kryteriów ISTH lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku. U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH. Doświadczenia ze stosowaniem leków trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów (również u dzieci i młodzieży) z protezami zastawek serca, z lub bez migotania przedsionków; nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym stanie. Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β₂ glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne. Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 h przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania. Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu. Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią hemostazę. U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem. Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić możliwie jak najszybciej. Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń. Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 h przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej, lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o dane dotyczące farmakokinetyki leku, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 h (tj. 2 x T_0,5 leku). Przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę leku. Następną dawkę apiksabanu można podać nie wcześniej niż po upływie 5 h od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwkrzepliwych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej. Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego. Ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii. Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno ŻChZZ, jak i epizodów krwawienia. Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz pole Dawkowanie). Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku; należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego ryzyka krwawienia. U dorosłych mała mc. (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku. Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Leki te mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban ≥2-krotnie w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ok. 50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia: apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP; nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej; nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Producent

Teva Pharmaceuticals Polska